Liệu pháp miễn dịch trong ung thư dạ dày: những điều người bệnh nên biết

Ung thư dạ dày là bệnh có gánh nặng lớn trên toàn cầu. Nhiều người được phát hiện khi bệnh đã tiến triển, khiến việc điều trị trở nên phức tạp hơn. Bên cạnh phẫu thuật, hóa trị và các thuốc điều trị nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch đang tạo thêm cơ hội cho một số người bệnh ung thư dạ dày, đặc biệt ở giai đoạn tiến xa hoặc đã di căn [5].

Tuy nhiên, miễn dịch không phải là một phương án giống nhau cho mọi người bệnh. Hiệu quả có thể phụ thuộc vào đặc điểm sinh học của khối u, mức độ lan rộng của bệnh, sức khỏe tổng thể, tình trạng dinh dưỡng và các điều trị đã dùng trước đó. Vì vậy, việc hiểu vai trò của miễn dịch trị liệu có thể giúp người bệnh và gia đình trao đổi chủ động, thực tế hơn với bác sĩ.

Liệu pháp miễn dịch là gì?

Hệ miễn dịch vốn có nhiệm vụ nhận diện và loại bỏ những tế bào bất thường, bao gồm tế bào ung thư. Tuy vậy, tế bào ung thư dạ dày có thể phát triển trong một môi trường làm suy yếu hoặc né tránh đáp ứng miễn dịch. Đây là một trong các lý do khiến việc kiểm soát bệnh có thể khó khăn [1].

Một nhóm thuốc miễn dịch quan trọng hiện nay là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, tiếng Anh là immune checkpoint inhibitor. Các thuốc này thường tác động lên con đường PD-1 hoặc PD-L1. Có thể hình dung PD-1 và PD-L1 như một tín hiệu “phanh” làm tế bào miễn dịch giảm khả năng tấn công khối u. Khi chặn tín hiệu này, thuốc có thể giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn.

Trong ung thư dạ dày, các thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 thường được nghiên cứu và sử dụng trong phối hợp với hóa trị. Tổng quan về các phương pháp điều trị cho thấy việc đưa miễn dịch trị liệu vào điều trị trước và sau mổ ở bệnh tiến triển tại chỗ, cũng như điều trị bước đầu cho bệnh di căn, đã thay đổi đáng kể cách tiếp cận bệnh. Phối hợp thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 với hóa trị đã cho thấy cải thiện tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học và thời gian sống còn toàn bộ, đặc biệt ở những khối u có biểu hiện PD-L1 cao hơn [5].

Điều này không có nghĩa người bệnh chỉ cần dùng thuốc miễn dịch mà không cần các phương pháp khác. Trong thực tế, miễn dịch trị liệu thường là một phần của kế hoạch kết hợp, được cá thể hóa theo từng hoàn cảnh.

Vì sao cần xét nghiệm dấu ấn sinh học trước khi chọn thuốc?

Ung thư dạ dày không phải là một bệnh đồng nhất. Hai người cùng được chẩn đoán ung thư dạ dày có thể có những đặc điểm phân tử khác nhau, từ đó đáp ứng rất khác nhau với thuốc. Vì vậy, xét nghiệm dấu ấn sinh học từ mẫu mô khối u có vai trò ngày càng quan trọng.

Các dấu ấn được nhắc đến nhiều gồm HER2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR và CLDN18.2 [6]. Kết quả của các xét nghiệm này có thể hỗ trợ bác sĩ lựa chọn hướng điều trị phù hợp hơn.

PD-L1

PD-L1 là một protein liên quan đến khả năng khối u làm giảm hoạt động của tế bào miễn dịch. Kết quả PD-L1 thường được báo cáo bằng điểm dương tính kết hợp (CPS), tức combined positive score. Tổng quan hiện có cho thấy PD-L1 có thể hỗ trợ nhận diện những người bệnh có khả năng hưởng lợi từ việc kết hợp miễn dịch trị liệu với hóa trị [6].

Dù vậy, PD-L1 không phải là câu trả lời duy nhất. Một số người có PD-L1 thấp vẫn có thể được bác sĩ cân nhắc điều trị tùy toàn bộ bối cảnh bệnh. Ngược lại, PD-L1 cao không bảo đảm chắc chắn thuốc sẽ có hiệu quả. Vì thế, người bệnh nên hỏi bác sĩ về ý nghĩa cụ thể của điểm dương tính kết hợp của mình, thay vì chỉ xem kết quả là “dương tính” hay “âm tính”.

Mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt sửa chữa bắt cặp DNA

Mất ổn định vi vệ tinh (MSI) là tình trạng bất ổn vi vệ tinh, còn MMR là hệ thống sửa chữa bắt cặp DNA. Khi khối u có mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt MMR, viết tắt là MSI H hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), ung thư có xu hướng nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch [6].

Thông tin này rất có giá trị trong lập kế hoạch điều trị. Xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh hoặc MMR không chỉ giúp dự đoán khả năng đáp ứng với miễn dịch, mà còn góp phần mô tả rõ hơn đặc điểm sinh học của khối u.

Ngược lại, khối u ổn định vi vệ tinh (MSS) có thể vẫn được điều trị bằng miễn dịch trong một số phác đồ phối hợp, nhưng khả năng lợi ích cần được cân nhắc kỹ hơn theo từng trường hợp. Một báo cáo ca bệnh cho thấy người bệnh ung thư dạ dày ổn định vi vệ tinh, PD-L1 điểm dương tính kết hợp (CPS) 5 và HER2 thấp đã từng đáp ứng một phần với hóa trị kết hợp camrelizumab, sau đó bệnh vẫn tiến triển với tổn thương di căn não [4]. Đây là ví dụ cho thấy dấu ấn sinh học hữu ích nhưng không thể dự báo hoàn toàn diễn biến của bệnh.

HER2

HER2 là một dấu ấn quan trọng để lựa chọn điều trị nhắm trúng đích. Người bệnh có HER2 dương tính có thể được cân nhắc thuốc kháng HER2. Trong khi đó, HER2 âm tính có thể mở ra những lựa chọn khác, chẳng hạn điều trị dựa trên PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc CLDN18.2 [6].

Khái niệm HER2 thấp cũng đang được quan tâm. Trong báo cáo về người bệnh có HER2 thấp, một thuốc liên hợp kháng thể với thuốc, tiếng Anh là antibody drug conjugate hoặc ADC, mang tên RC48 đã được dùng cùng camrelizumab sau khi bệnh tiến triển. Người bệnh này đạt đáp ứng hoàn toàn trong quá trình theo dõi, dù phải dừng điều trị do viêm phổi mức độ 2 [4]. Đây là kết quả đáng chú ý nhưng chỉ là một ca bệnh, chưa thể khẳng định hiệu quả tương tự cho mọi người bệnh HER2 thấp.

CLDN18.2

CLDN18.2 là một mục tiêu điều trị mới, đặc biệt có ý nghĩa ở một số người bệnh HER2 âm tính. Zolbetuximab là kháng thể đơn dòng nhắm vào CLDN18.2. Thuốc này không phải thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như nhóm PD-1 hoặc PD-L1, nhưng thuộc hướng điều trị bằng kháng thể và góp phần mở rộng lựa chọn điều trị dựa trên dấu ấn sinh học [2], [6].

Một báo cáo ca bệnh mô tả người phụ nữ 59 tuổi bị ung thư dạ dày ban đầu chưa thể phẫu thuật do xâm lấn tụy. Khối u HER2 âm tính, MMR còn hoạt động bình thường, PD-L1 điểm dương tính kết hợp (CPS) dưới 1 và CLDN18.2 dương tính mạnh. Sau 13 đợt hóa trị SOX kết hợp zolbetuximab, tổn thương giảm giai đoạn trên hình ảnh và người bệnh có thể được phẫu thuật cắt toàn bộ dạ dày với mục tiêu lấy hết u. Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ cho thấy chỉ còn lượng u tồn dư rất nhỏ và đạt cắt bỏ triệt để R0 [2].

Trường hợp này cho thấy xét nghiệm đúng mục tiêu có thể tạo khác biệt trong chiến lược điều trị. Tuy nhiên, đây vẫn là báo cáo của một người bệnh, do đó không thể xem là kết quả chắc chắn cho tất cả trường hợp có CLDN18.2 dương tính.

Miễn dịch trị liệu được dùng ở những giai đoạn nào?

Ở bệnh còn khu trú, phẫu thuật vẫn là nền tảng điều trị triệt căn. Với bệnh tiến triển tại chỗ, hóa trị quanh phẫu thuật, đặc biệt các phác đồ dựa trên oxaliplatin, đã cho thấy lợi ích so với chỉ phẫu thuật [5]. Hiện nay, miễn dịch trị liệu đang được tích hợp vào điều trị quanh phẫu thuật ở một số bối cảnh, với mục tiêu tăng đáp ứng của khối u trước mổ và cải thiện kết quả điều trị [5].

Ở bệnh không thể mổ hoặc đã di căn, mục tiêu thường là kiểm soát ung thư, kéo dài thời gian sống và duy trì chất lượng sống. Trong giai đoạn này, thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 kết hợp hóa trị là một thay đổi quan trọng trong điều trị bước đầu cho một số người bệnh [5].

Một hướng khác là điều trị chuyển đổi. Đây là chiến lược dùng điều trị toàn thân để làm giảm gánh nặng khối u, sau đó đánh giá lại xem người bệnh có thể phẫu thuật lấy hết u hay không. Điều trị chuyển đổi thường được cân nhắc khi ung thư ban đầu chưa thể cắt được, ở ranh giới có thể phẫu thuật hoặc có di căn giới hạn [6].

Không phải ai điều trị chuyển đổi cũng có thể mổ. Việc lựa chọn cần thận trọng, dựa vào khả năng đáp ứng với điều trị toàn thân, mức độ lan tràn của bệnh và khả năng đạt phẫu thuật lấy hết tổn thương. Sự phát triển của miễn dịch trị liệu và điều trị nhắm trúng đích đang giúp quá trình này chuyển dần từ lựa chọn hóa trị mang tính kinh nghiệm sang cách tiếp cận cá thể hóa dựa trên dấu ấn sinh học [6].

Miễn dịch trị liệu có thể gặp những tác dụng không mong muốn nào?

Thuốc miễn dịch hoạt động bằng cách thay đổi phản ứng của hệ miễn dịch. Vì vậy, ngoài việc tấn công ung thư, hệ miễn dịch đôi khi có thể gây viêm ở các cơ quan khác. Mỗi thuốc, mỗi phác đồ và mỗi người bệnh có nguy cơ khác nhau.

Báo cáo về người bệnh có di căn não đề cập viêm phổi mức độ 2 trong thời gian điều trị RC48 kết hợp camrelizumab. Tình trạng này khiến việc điều trị phải dừng lại, dù người bệnh sau đó đạt đáp ứng hoàn toàn trong thời gian theo dõi [4]. Ví dụ này nhấn mạnh rằng phát hiện sớm triệu chứng mới là rất quan trọng.

Người bệnh đang dùng miễn dịch trị liệu nên báo sớm cho nhân viên y tế nếu xuất hiện ho, khó thở, mệt tăng rõ, sốt, tiêu chảy kéo dài, đau bụng, phát ban, ngứa, đau bất thường hoặc bất kỳ thay đổi đáng lo nào. Không nên tự cho rằng triệu chứng chỉ do mệt mỏi, hóa trị hoặc bệnh ung thư gây ra. Bác sĩ sẽ đánh giá nguyên nhân và quyết định theo dõi, điều trị triệu chứng, tạm hoãn hay điều chỉnh thuốc khi cần.

Dinh dưỡng, sụt cân và thể trạng vẫn rất quan trọng

Ở ung thư dạ dày tiến triển, suy mòn là vấn đề đáng chú ý. Suy mòn liên quan đến giảm cân, giảm khối cơ, viêm và suy giảm thể trạng. Một nghiên cứu hồi cứu ở 121 người bệnh ung thư dạ dày tiến triển hoặc tái phát, HER2 âm tính, dùng hóa trị bước đầu có hoặc không có nivolumab đã theo dõi các chỉ dấu liên quan suy mòn theo thời gian [8].

Trong nghiên cứu này, tình trạng mGPS 2 xuất hiện tích lũy sau 6 tháng ở 55% nhóm không dùng nivolumab và 57% nhóm có phác đồ chứa nivolumab [8]. Kết quả cho thấy việc theo dõi viêm, dinh dưỡng và thể trạng cần được duy trì trong quá trình điều trị, kể cả khi người bệnh đang nhận thuốc miễn dịch.

Điều trị ung thư không chỉ là theo dõi kích thước khối u trên phim chụp. Cân nặng, khả năng ăn uống, sức cơ, mức độ mệt, đau, giấc ngủ và khả năng sinh hoạt đều có ý nghĩa. Nếu ăn kém, nhanh no, nuốt khó, buồn nôn, sụt cân hoặc yếu đi, người bệnh nên trao đổi sớm với bác sĩ và chuyên gia dinh dưỡng để được hỗ trợ phù hợp.

Những hướng nghiên cứu mới đang được quan tâm

Các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu vì sao một số khối u dạ dày né tránh miễn dịch hoặc kháng với thuốc. Một nghiên cứu về circRNA 0005075 gợi ý phân tử này có thể thúc đẩy chuyển hóa lactate và làm tăng PD-L1, từ đó hỗ trợ khối u né tránh hệ miễn dịch. Khi làm giảm circRNA 0005075, nghiên cứu ghi nhận PD-L1 giảm, hoạt tính tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào T tăng và hiệu quả của điều trị kháng PD-1 được tăng cường trong mô hình nghiên cứu [3].

Đây là một hướng rất sớm nhưng có ý nghĩa: tương lai của miễn dịch trị liệu có thể không chỉ là dùng một thuốc, mà là kết hợp thuốc miễn dịch với các phương pháp tác động vào chuyển hóa, môi trường vi mô khối u hoặc cơ chế điều hòa gen của ung thư.

Bên cạnh đó, các mục tiêu như FGFR2b, TROP2, HER2, PD-L1 và CLDN18.2, cùng các ADC và kháng thể hai đặc hiệu, đang dần mở rộng bức tranh điều trị ung thư dạ dày [7]. Dù vậy, tác động thực tế của nhiều hướng mới vẫn cần được làm rõ thêm, nhất là ở các thể ung thư có tính chất sinh học đặc biệt như ung thư dạ dày tế bào kết dính kém [7].

Điều người bệnh có thể hỏi bác sĩ

Khi được tư vấn về miễn dịch trị liệu, người bệnh có thể hỏi liệu khối u đã được xét nghiệm PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR, HER2 và CLDN18.2 hay chưa. Cũng nên hỏi mục tiêu điều trị là triệt căn, hỗ trợ quanh phẫu thuật, kiểm soát bệnh hay tạo cơ hội phẫu thuật chuyển đổi.

Ngoài ra, hãy trao đổi rõ về lợi ích kỳ vọng, tác dụng không mong muốn cần theo dõi, ảnh hưởng của dinh dưỡng và thể trạng, cũng như kế hoạch đánh giá đáp ứng điều trị. Liệu pháp miễn dịch mở ra hy vọng cho một số người bệnh ung thư dạ dày, nhưng lựa chọn phù hợp nhất luôn cần được quyết định cùng bác sĩ điều trị dựa trên kết quả xét nghiệm, giai đoạn bệnh và tình trạng riêng của bạn.

Bối cảnh tại Việt Nam

Theo GLOBOCAN 2024, ung thư dạ dày là một gánh nặng đáng chú ý tại Việt Nam, với 12.373 ca mắc mới, chiếm 7,0% tổng số ca ung thư và xếp thứ 5 về số ca mắc. Bệnh cũng gây 10.280 ca tử vong, xếp thứ 5 trong các ung thư, trong khi có 18.889 người sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy việc phát hiện, điều trị và theo dõi bệnh cần được thực hiện sớm, đầy đủ và liên tục.

Hướng dẫn Bộ Y tế lưu ý ung thư dạ dày giai đoạn sớm có thể ít triệu chứng, chỉ gây đầy hơi, ậm ạch hoặc đau vùng thượng vị không điển hình. Khi có sụt cân không rõ nguyên nhân, chán ăn, đau thượng vị kéo dài, nuốt nghẹn hoặc thiếu máu, người bệnh nên đi khám. Nội soi dạ dày kết hợp sinh thiết là biện pháp quan trọng để chẩn đoán; các xét nghiệm hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp PET/CT hoặc nội soi ổ bụng có thể được dùng để đánh giá giai đoạn bệnh.

Người bệnh nên khám và điều trị tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc bệnh viện có kinh nghiệm về ung thư tiêu hóa. Hãy mang đầy đủ kết quả nội soi, sinh thiết và phim chụp khi tái khám, đồng thời hỏi nhân viên y tế về quyền lợi bảo hiểm y tế, giấy chuyển tuyến và các thủ tục cần thiết trước khi bắt đầu điều trị.

Nguồn tham khảo

1. Traditional Chinese Medicine in Gastric Cancer: A Narrative Review of Mechanisms, Clinical Evidence, Technical Advances, and Translational Challenges. PMC
2. Successful Conversion Surgery after S-1 plus oxaliplatin Plus Zolbetuximab for Initially Unresectable Gastric Cancer with Pancreatic Invasion: A Case Report. PMC
3. Role of CircRNA_0005075 in gastric cancer immune evasion through regulation of lactate metabolic reprogramming and histone lactylation. PMC
4. Complete and durable remission in a patient with brain metastasis from gastric cancer treated with SRS followed by RC48 plus camrelizumab after progression on chemo-immunotherapy: a case report and literature review. PMC
5. Advances in therapeutic approaches to gastric cancer. PMC
6. Clinical stratification utility of HER2, PD-L1, MSI/MMR, and CLDN18.2 in conversion therapy for gastric cancer: narrative review. PMC
7. Innovative pathological and therapeutic approaches for poorly cohesive gastric cancer. PMC
8. Association of Cachexia-Related Status With Treatment Outcomes in Advanced Gastric Cancer Receiving First-Line Therapy With or Without Nivolumab. PMC