Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư dạ dày

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang mở rộng lựa chọn cho người bệnh ung thư dạ dày, đặc biệt khi bệnh tiến xa hoặc đã di căn. Tuy nhiên, các thuốc này không phù hợp với tất cả mọi người, vì hiệu quả phụ thuộc vào đặc điểm sinh học riêng của khối u, kết quả xét nghiệm mô bệnh học và tình trạng sức khỏe tổng thể.

Hai hướng điều trị này khác gì nhau?

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một phân tử, thụ thể hoặc con đường phát triển quan trọng của tế bào ung thư. Mục tiêu là làm chậm sự tăng trưởng của u, tăng tiêu diệt tế bào ung thư hoặc đưa thuốc độc tế bào đến đúng vị trí hơn. Để chọn thuốc, bác sĩ cần xét nghiệm các “dấu ấn sinh học”, tức đặc điểm phân tử của khối u.

Một ví dụ quan trọng là HER2, một protein có thể tăng biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư dạ dày. Với ung thư HER2 dương tính, trastuzumab là thuốc kháng thể nhắm vào HER2, thường được phối hợp với hóa trị. Một nghiên cứu hồi cứu trên 150 người bệnh HER2 dương tính đã theo dõi các chỉ dấu trong máu ở những người dùng trastuzumab kết hợp hóa trị XELOX hoặc SOX, nhằm đánh giá khả năng dự đoán đáp ứng điều trị và tiên lượng [1]. Điều này cho thấy việc theo dõi điều trị không chỉ dựa vào chụp chiếu, mà trong tương lai có thể kết hợp thêm một số chỉ dấu sinh học.

Một đích mới đáng chú ý là CLDN18.2, một protein liên quan đến hàng rào niêm mạc dạ dày nhưng có thể xuất hiện rõ trên một số tế bào ung thư. Zolbetuximab là kháng thể nhắm vào CLDN18.2. Báo cáo về một người bệnh ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển, ban đầu xâm lấn tụy và chưa thể mổ, cho thấy phối hợp SOX với zolbetuximab giúp khối u thu nhỏ đáng kể, sau đó người bệnh có thể được phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tổn thương nhìn thấy được [2]. Đây là một kết quả đáng khích lệ, nhưng chỉ là báo cáo một ca bệnh nên chưa thể khẳng định mọi người bệnh có đặc điểm tương tự đều sẽ đạt kết quả như vậy.

Liệu pháp miễn dịch có cơ chế khác. Hệ miễn dịch vốn có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào bất thường, nhưng ung thư có thể tạo ra “phanh miễn dịch” để né tránh sự tấn công này. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, thường nhắm vào đường PD-1 hoặc PD-L1, có thể giúp tế bào miễn dịch lấy lại một phần khả năng nhận ra và tấn công khối u.

Vì sao xét nghiệm dấu ấn sinh học là bước then chốt?

Trước khi quyết định điều trị toàn thân, mẫu mô từ sinh thiết hoặc phẫu thuật thường cần được kiểm tra một số dấu ấn. Các kết quả quan trọng có thể gồm HER2, PD-L1, tình trạng sửa chữa bắt cặp sai của DNA gọi tắt là MMR, tình trạng vi vệ tinh (MSI), và CLDN18.2 khi thuốc phù hợp có thể tiếp cận.

HER2 giúp xác định liệu người bệnh có thể hưởng lợi từ thuốc kháng HER2 hay không. PD-L1 thường được đánh giá bằng điểm dương tính kết hợp (CPS), phản ánh mức biểu hiện của PD-L1 trên tế bào u và một số tế bào miễn dịch quanh u. Trong các nghiên cứu, nhóm có biểu hiện PD-L1 phù hợp thường có khả năng hưởng lợi rõ hơn khi thêm thuốc miễn dịch vào hóa trị [6]. Dù vậy, PD-L1 không phải là yếu tố duy nhất quyết định đáp ứng. Có người PD-L1 thấp vẫn có thể được bác sĩ cân nhắc miễn dịch trong một số bối cảnh, trong khi không phải ai PD-L1 cao cũng đáp ứng lâu dài.

Mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt MMR có thể gợi ý khối u có nhiều biến đổi di truyền hơn, từ đó dễ được hệ miễn dịch nhận diện hơn. Ngược lại, u MSS, nghĩa là ổn định vi vệ tinh, thường có đáp ứng miễn dịch khó dự đoán hơn. Trong một báo cáo ca bệnh, người bệnh ung thư dạ dày ổn định vi vệ tinh, HER2 thấp và đã tiến triển sau hóa trị kết hợp miễn dịch được điều trị bằng thuốc liên hợp kháng thể và thuốc mang độc chất RC48, cùng với camrelizumab sau xạ phẫu tổn thương não. Người bệnh đạt đáp ứng hoàn toàn trong theo dõi dài hạn, dù phải ngừng thuốc vì viêm phổi mức độ 2 [5]. Đây là trường hợp rất đặc biệt, không phải bằng chứng đủ mạnh để xem như lựa chọn chuẩn cho tất cả người bệnh HER2 thấp.

Ngoài ra, nghiên cứu về sinh học ung thư dạ dày cho thấy các thay đổi của mucin, tức nhóm chất nhầy bảo vệ niêm mạc, có thể ảnh hưởng đến môi trường miễn dịch quanh u và đáp ứng điều trị [3]. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng cũng đang tìm hiểu cách tế bào ung thư thay đổi chuyển hóa lactate để tăng PD-L1 và né tránh miễn dịch [4]. Những hướng này có tiềm năng, nhưng phần lớn vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu, chưa phải xét nghiệm hoặc thuốc thường quy cho mọi người bệnh.

Thuốc thường được phối hợp với hóa trị như thế nào?

Ở ung thư dạ dày tiến triển, hóa trị vẫn thường là nền tảng điều trị. Thuốc nhắm trúng đích hoặc miễn dịch có thể được thêm vào hóa trị khi đặc điểm khối u phù hợp. Mục tiêu có thể là thu nhỏ u, kiểm soát triệu chứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển, hoặc trong một số trường hợp chọn lọc, tạo cơ hội phẫu thuật sau điều trị.

Tổng quan về các phương pháp điều trị ung thư dạ dày cho thấy việc đưa miễn dịch vào điều trị trước và sau mổ ở bệnh tiến triển tại chỗ, cũng như điều trị bước đầu cho bệnh di căn, đã tạo ra thay đổi quan trọng. Phối hợp thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 với hóa trị có thể cải thiện tỷ lệ đáp ứng bệnh lý hoàn toàn và thời gian sống, nhất là ở nhóm có biểu hiện PD-L1 phù hợp [6].

Tuy nhiên, “phối hợp nhiều thuốc” không đồng nghĩa luôn tốt hơn cho từng cá nhân. Bác sĩ sẽ cân nhắc vị trí và mức độ lan rộng của ung thư, khả năng ăn uống, sụt cân, chức năng gan thận, bệnh tim phổi, bệnh tự miễn, nguy cơ chảy máu, tiền sử dùng thuốc và mong muốn của người bệnh. Với người bệnh còn khu trú, phẫu thuật cắt dạ dày và nạo hạch vẫn có vai trò trung tâm trong điều trị triệt căn; điều trị toàn thân có thể được dùng trước hoặc sau mổ tùy giai đoạn và chiến lược điều trị [6].

Tác dụng phụ và những điều cần theo dõi

Tác dụng phụ của điều trị nhắm trúng đích tùy loại thuốc. Thuốc kháng HER2 có thể cần theo dõi chức năng tim. Zolbetuximab có thể gây buồn nôn, nôn hoặc làm người bệnh khó ăn trong giai đoạn đầu điều trị. Các thuốc liên hợp kháng thể và độc chất có thể gây mệt, giảm tế bào máu, tổn thương thần kinh ngoại biên hoặc các tác dụng không mong muốn khác tùy thuốc.

Thuốc miễn dịch có thể gây phản ứng viêm do hệ miễn dịch hoạt động quá mức. Các cơ quan có thể bị ảnh hưởng gồm da, ruột, gan, tuyến giáp, phổi và hiếm hơn là tim hoặc hệ thần kinh. Viêm phổi liên quan điều trị là biến cố cần lưu ý, như đã được ghi nhận trong báo cáo ca bệnh dùng RC48 kết hợp camrelizumab [5]. Người bệnh cần báo sớm nếu có khó thở, ho mới xuất hiện, sốt, tiêu chảy kéo dài, đau bụng nhiều, vàng da, phát ban lan rộng hoặc mệt bất thường.

Thông tin chung an toàn là không tự dùng thuốc nam, thực phẩm chức năng hay thuốc giảm đau mà chưa hỏi bác sĩ điều trị, vì một số sản phẩm có thể ảnh hưởng đến gan, thận, đông máu hoặc tương tác với thuốc ung thư. Dinh dưỡng đủ năng lượng và đạm, kiểm soát buồn nôn, vận động phù hợp sức khỏe và hỗ trợ tinh thần đều quan trọng, nhất là khi người bệnh ăn kém hoặc sụt cân.

Mỗi ca ung thư dạ dày có đặc điểm khác nhau. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung bướu về kết quả HER2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR, CLDN18.2 và các xét nghiệm liên quan để hiểu lựa chọn nào phù hợp nhất với mục tiêu điều trị của bạn.

Nguồn tham khảo

1. Serum NGAL and G-CSFR as Predictive and Prognostic Biomarkers for Trastuzumab-Based Therapy in HER2-Positive Gastric Cancer: A Retrospective Study. PMC
2. Successful Conversion Surgery after S-1 plus oxaliplatin Plus Zolbetuximab for Initially Unresectable Gastric Cancer with Pancreatic Invasion: A Case Report. PMC
3. Stage-Specific Mucin Reprogramming Across the Gastric Cancer Cascade: Unveiling Molecular Mechanisms and Novel Therapeutic Vulnerabilities. PMC
4. Role of CircRNA_0005075 in gastric cancer immune evasion through regulation of lactate metabolic reprogramming and histone lactylation. PMC
5. Complete and durable remission in a patient with brain metastasis from gastric cancer treated with SRS followed by RC48 plus camrelizumab after progression on chemo-immunotherapy: a case report and literature review. PMC
6. Advances in therapeutic approaches to gastric cancer. PMC