Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư dạ dày: những điều người bệnh nên biết

Khi được chẩn đoán ung thư dạ dày, nhiều người bệnh và gia đình thường có rất nhiều câu hỏi: Có những phương pháp điều trị nào ngoài hóa trị? Vì sao có người được dùng thuốc nhắm trúng đích, trong khi người khác không phù hợp? Kết quả xét nghiệm HER2, CLDN18.2, PD-L1 hay mất ổn định vi vệ tinh (MSI)/MMR có ý nghĩa gì?

Liệu pháp nhắm trúng đích là một hướng điều trị nhằm tác động vào những dấu ấn sinh học hoặc đặc điểm phân tử nhất định của tế bào ung thư. Khác với hóa trị, vốn ảnh hưởng đến các tế bào đang phân chia nhanh trong cơ thể, thuốc nhắm trúng đích được thiết kế để nhận diện một mục tiêu cụ thể hơn trên hoặc trong tế bào ung thư. Tuy vậy, đây không phải là phương pháp phù hợp cho tất cả mọi người bệnh. Việc lựa chọn thuốc cần dựa vào kết quả xét nghiệm khối u, giai đoạn bệnh, sức khỏe tổng thể, mục tiêu điều trị và đáp ứng trong quá trình theo dõi [5], [6].

Vì sao cần xét nghiệm dấu ấn sinh học trước điều trị?

Ung thư dạ dày không phải là một bệnh hoàn toàn giống nhau ở mọi người. Các khối u có thể khác biệt về gen, protein bề mặt tế bào, môi trường xung quanh khối u và mức độ không đồng nhất ngay trong cùng một khối u. Sự khác biệt này góp phần lý giải vì sao hai người có cùng chẩn đoán ung thư dạ dày nhưng có thể đáp ứng khác nhau với cùng một phác đồ [5].

Do đó, trước khi quyết định điều trị toàn thân, bác sĩ có thể đề nghị xét nghiệm mô u từ mẫu sinh thiết hoặc mẫu phẫu thuật. Các dấu ấn được nhắc đến nhiều trong ung thư dạ dày bao gồm HER2, CLDN18.2, PD-L1 và tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI)/MMR. Trong đó, HER2 và CLDN18.2 đặc biệt liên quan đến các lựa chọn điều trị nhắm trúng đích; còn PD-L1 và mất ổn định vi vệ tinh/MMR chủ yếu hỗ trợ cân nhắc liệu pháp miễn dịch. Các thông tin này giúp hướng điều trị chuyển dần từ cách dùng thuốc giống nhau cho nhiều người bệnh sang lựa chọn có cá thể hóa hơn [6].

Kết quả xét nghiệm không chỉ có ý nghĩa ở thời điểm chẩn đoán. Trong một số tình huống, bác sĩ có thể đánh giá lại bệnh khi bệnh tiến triển hoặc khi cần lựa chọn điều trị tiếp theo. Điều này quan trọng vì ung thư dạ dày có tính không đồng nhất, nghĩa là một số vùng trong khối u có thể có đặc điểm sinh học không hoàn toàn giống nhau [5], [7].

HER2: Mục tiêu điều trị đã được sử dụng trong một nhóm ung thư dạ dày

HER2 là một protein có thể được biểu hiện tăng trên bề mặt tế bào ung thư ở một số người bệnh. Khi khối u được xác định là HER2 dương tính, điều trị kháng HER2 có thể được cân nhắc kết hợp với hóa trị. Một thuốc được đề cập trong nghiên cứu là trastuzumab, thường được dùng trong phác đồ phối hợp cùng hóa trị ở ung thư dạ dày HER2 dương tính [1], [6].

Nghiên cứu hồi cứu trên 150 người bệnh ung thư dạ dày HER2 dương tính đã xem xét điều trị phối hợp dựa trên trastuzumab cùng các phác đồ hóa trị XELOX hoặc SOX. Nghiên cứu theo dõi một số chỉ dấu trong máu, gồm NGAL và thụ thể G CSFR, tại thời điểm trước điều trị, sau hai chu kỳ và sau bốn chu kỳ. Mục tiêu là đánh giá liệu thay đổi của các chỉ dấu này có thể liên quan đến hiệu quả điều trị và tiên lượng hay không [1].

Điều đáng lưu ý là NGAL và G CSFR trong nghiên cứu này đang được khảo sát như những dấu ấn hỗ trợ dự đoán và theo dõi, không thay thế cho việc đánh giá lâm sàng, chụp hình ảnh hay xét nghiệm bệnh học. Người bệnh không nên tự diễn giải một xét nghiệm máu đơn lẻ là thuốc chắc chắn có tác dụng hoặc không còn tác dụng. Bác sĩ thường cần xem xét đồng thời triệu chứng, thể trạng, xét nghiệm, hình ảnh học và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u để có kết luận phù hợp hơn [1].

Với điều trị kháng HER2, việc khối u có HER2 dương tính là điều kiện quan trọng để cân nhắc thuốc. Nếu khối u HER2 âm tính, thuốc kháng HER2 theo cách điều trị thông thường có thể không phải lựa chọn phù hợp. Vì thế, việc xét nghiệm chính xác và trao đổi rõ với bác sĩ về ý nghĩa kết quả là bước rất quan trọng trước khi bắt đầu phác đồ [6].

HER2 mức thấp và thuốc liên hợp kháng thể với thuốc: hướng đi đang được quan tâm

Trước đây, nhóm u có biểu hiện HER2 mức thấp thường không được xem là đối tượng phù hợp với điều trị kháng HER2 truyền thống. HER2 mức thấp có thể gồm trường hợp hóa mô miễn dịch ở mức 1 cộng, hoặc mức 2 cộng nhưng xét nghiệm lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) âm tính. Gần đây, nhóm này đang được quan tâm vì có thể là mục tiêu của một dạng thuốc gọi là thuốc liên hợp kháng thể với thuốc, tiếng Anh là antibody drug conjugate, viết tắt là ADC [3].

ADC có thể hiểu đơn giản là sự kết hợp giữa một kháng thể nhận diện mục tiêu trên tế bào ung thư và một thành phần mang tác dụng tiêu diệt tế bào. Kháng thể giúp đưa phần thuốc đến gần tế bào có mang dấu ấn cần nhắm tới. Đây là một hướng phát triển nhằm tận dụng khả năng nhận diện của kháng thể và tác dụng điều trị của thuốc gắn kèm [3], [7].

Một báo cáo ca bệnh mô tả người bệnh ung thư dạ dày tiến triển có HER2 mức thấp, sau khi bệnh tiến triển với hóa trị kết hợp thuốc miễn dịch và xuất hiện di căn não. Người bệnh được xạ phẫu định vị cho tổn thương não, sau đó dùng RC48, còn gọi là disitamab vedotin, kết hợp camrelizumab. Báo cáo ghi nhận đáp ứng một phần, sau đó đạt đáp ứng hoàn toàn trong giai đoạn theo dõi. Điều trị phải dừng do viêm phổi mức độ 2, và người bệnh được theo dõi sau đó [3].

Kết quả này mang lại hy vọng về khả năng điều trị ở một số tình huống khó, nhưng cần hiểu đây là báo cáo của một người bệnh, không thể dự đoán chắc chắn kết quả cho mọi trường hợp. Báo cáo cũng cho thấy điều trị có thể đi kèm nguy cơ tác dụng không mong muốn, trong đó có biến cố ở phổi. Vì vậy, nếu đang dùng điều trị mới và xuất hiện khó thở, ho hoặc triệu chứng bất thường, người bệnh cần báo sớm cho nhóm điều trị [3].

CLDN18.2: Một đích điều trị mới, đặc biệt đáng chú ý ở bệnh HER2 âm tính

CLDN18.2 là một protein có thể được biểu hiện trên một số tế bào ung thư dạ dày. Đây là một mục tiêu mới cho thuốc kháng thể đơn dòng zolbetuximab. Các tổng quan cho thấy CLDN18.2 mở ra một lựa chọn nhắm trúng đích, đặc biệt trong bối cảnh ung thư dạ dày HER2 âm tính [6], [7].

Một báo cáo ca bệnh ghi nhận người phụ nữ 59 tuổi mắc ung thư dạ dày thể lan tỏa, có xâm lấn tụy tại thời điểm ban đầu. Khối u HER2 âm tính, có biểu hiện mạnh CLDN18.2, tình trạng MMR còn chức năng và PD-L1 thấp. Ban đầu, bệnh được đánh giá là chưa thể phẫu thuật triệt để. Người bệnh nhận 13 đợt SOX kết hợp zolbetuximab. Sau điều trị, hình ảnh cho thấy giai đoạn bệnh giảm xuống, và nhóm điều trị đánh giá có thể thực hiện phẫu thuật nhằm lấy hết tổn thương nhìn thấy được [2].

Người bệnh sau đó được cắt toàn bộ dạ dày kèm nạo hạch D2. Kết quả giải phẫu bệnh cho thấy lượng u còn lại rất ít và phẫu thuật đạt R0, tức không ghi nhận u còn lại ở rìa diện cắt. Đây là một ví dụ về điều trị chuyển đổi, nghĩa là dùng điều trị toàn thân trước nhằm làm giảm gánh nặng u, sau đó đánh giá lại khả năng phẫu thuật [2].

Dù câu chuyện này rất tích cực, bằng chứng về phẫu thuật chuyển đổi sau SOX kết hợp zolbetuximab hiện vẫn còn hạn chế. Không phải mọi người bệnh có ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển đều có thể chuyển sang phẫu thuật. Việc cân nhắc phụ thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của bệnh, đáp ứng điều trị, khả năng lấy trọn u, chức năng cơ quan và đánh giá của nhóm chuyên khoa gồm nội ung bướu, ngoại khoa, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh [2], [6].

Liệu pháp nhắm trúng đích có thay thế hóa trị hoặc phẫu thuật không?

Trong nhiều trường hợp, câu trả lời có thể là không hoàn toàn. Thuốc nhắm trúng đích thường được kết hợp với hóa trị, đặc biệt khi bệnh tiến triển hoặc không thể phẫu thuật ngay từ đầu. Mục tiêu có thể là kiểm soát bệnh, làm giảm triệu chứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển, hoặc ở một số người bệnh được chọn lọc, tạo cơ hội phẫu thuật triệt để sau khi khối u đáp ứng [1], [2], [6].

Phẫu thuật vẫn có vai trò quan trọng khi bệnh có thể được cắt bỏ phù hợp. Với bệnh tiến triển, điều trị toàn thân có thể bao gồm hóa trị, thuốc nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch hoặc phối hợp các phương pháp này tùy dấu ấn sinh học. Ví dụ, HER2 có thể định hướng điều trị kháng HER2; CLDN18.2 có thể định hướng dùng zolbetuximab; PD-L1 có thể hỗ trợ lựa chọn liệu pháp miễn dịch kết hợp hóa trị; còn mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt MMR gợi ý khả năng nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch [6].

Điều quan trọng là liệu pháp miễn dịch và liệu pháp nhắm trúng đích không hoàn toàn giống nhau. Liệu pháp nhắm trúng đích tác động vào một phân tử hoặc cấu trúc cụ thể liên quan đến tế bào ung thư. Liệu pháp miễn dịch hướng đến việc hỗ trợ hệ miễn dịch nhận diện và chống lại ung thư. Hai hướng này đôi khi được dùng cùng nhau trong nghiên cứu hoặc trong thực hành ở những hoàn cảnh phù hợp, nhưng quyết định luôn cần cá thể hóa [3], [6].

Theo dõi đáp ứng: Không chỉ nhìn vào một chỉ số

Trong quá trình điều trị, bác sĩ thường đánh giá đáp ứng theo từng đợt. Người bệnh có thể được hỏi về khả năng ăn uống, đau, buồn nôn, sụt cân, mệt mỏi, tình trạng đi tiêu và các triệu chứng mới. Chụp cắt lớp vi tính, nội soi hoặc các xét nghiệm khác có thể được thực hiện tùy tình huống để đánh giá kích thước u, tổn thương mới hoặc khả năng phẫu thuật [1], [2], [6].

Các chất chỉ điểm u trong máu có thể đóng vai trò bổ sung, nhưng không nên được dùng như công cụ chẩn đoán độc lập hoặc công cụ duy nhất để quyết định điều trị. Chẳng hạn, CA72 4 liên quan đến kháng nguyên TAG 72 và thường được quan tâm trong ung thư dạ dày, song bằng chứng hiện nay ủng hộ vai trò hỗ trợ đánh giá nguy cơ, bệnh phúc mạc, một số bảng xét nghiệm phối hợp hoặc dịch cơ thể, thay vì dùng để sàng lọc cộng đồng hay tự chẩn đoán ung thư [4].

Dinh dưỡng và tình trạng toàn thân cũng rất quan trọng. Người bệnh ung thư dạ dày tiến triển có thể gặp suy mòn, giảm cân và viêm toàn thân. Nghiên cứu ở người bệnh dùng điều trị bước một cho ung thư dạ dày tiến triển đã xem xét mối liên quan giữa tình trạng suy mòn theo thời gian với kết quả điều trị, trong cả nhóm có và không có nivolumab [8]. Điều này nhắc chúng ta rằng chăm sóc dinh dưỡng, kiểm soát triệu chứng và duy trì khả năng sinh hoạt không phải là phần phụ của điều trị, mà là một phần thiết yếu giúp người bệnh có thể tiếp tục hành trình điều trị.

Những hướng phát triển khác

Ngoài HER2 và CLDN18.2, các nghiên cứu đang quan tâm đến nhiều mục tiêu khác như FGFR2b, TROP2, các thuốc ADC và kháng thể hai đặc hiệu. Tuy nhiên, mức độ bằng chứng và khả năng áp dụng lâm sàng có thể khác nhau giữa từng thuốc, từng quốc gia và từng nhóm người bệnh [7].

Ung thư dạ dày thể tế bào kém kết dính cũng là một nhóm bệnh có đặc điểm sinh học riêng, thường phát triển lan tỏa và có sự không đồng nhất rõ. Dù các mục tiêu như HER2, PD-L1, CLDN18.2, FGFR2b và TROP2 đang được nghiên cứu, hiện chưa có chiến lược nhắm trúng đích riêng được xác lập cho tất cả người bệnh thuộc nhóm này [7].

Liệu pháp nhắm trúng đích mang đến thêm lựa chọn cho ung thư dạ dày, nhưng giá trị thực sự của phương pháp này nằm ở việc chọn đúng người bệnh, đúng mục tiêu và đúng thời điểm. Nếu bạn hoặc người thân mắc ung thư dạ dày, hãy trao đổi với bác sĩ điều trị về xét nghiệm HER2, CLDN18.2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI)/MMR và các dấu ấn phù hợp khác, cũng như lợi ích, giới hạn và tác dụng không mong muốn có thể gặp của từng lựa chọn điều trị.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư dạ dày vẫn tạo ra gánh nặng lớn cho người bệnh và gia đình. Theo GLOBOCAN 2024, có 12.373 ca mắc mới, xếp thứ 5 trong các loại ung thư và chiếm 7,0% tổng số ca ung thư. Số ca tử vong là 10.280, cũng xếp thứ 5. Có 18.889 người đang sống trong vòng 5 năm sau khi được chẩn đoán.

Ung thư dạ dày giai đoạn sớm đôi khi ít triệu chứng, có thể chỉ được phát hiện tình cờ khi nội soi. Đầy hơi, ậm ạch hoặc đau vùng thượng vị, chán ăn, mệt mỏi, nuốt nghẹn hay sụt cân không rõ nguyên nhân đều cần được đánh giá y tế, đặc biệt khi triệu chứng kéo dài. Nội soi dạ dày kết hợp sinh thiết là phương pháp quan trọng để xác định bệnh. Sau đó, bác sĩ có thể chỉ định các xét nghiệm hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính để đánh giá mức độ lan rộng và giai đoạn bệnh. Kết quả mô bệnh học và giai đoạn là cơ sở để bác sĩ trao đổi các lựa chọn điều trị, trong đó có thể xem xét liệu pháp nhắm trúng đích khi phù hợp.

Người bệnh nên khám tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc bệnh viện có khả năng chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày. Khi lập kế hoạch điều trị, hãy hỏi rõ bác sĩ về mục tiêu, lợi ích, nguy cơ, chi phí và quyền lợi bảo hiểm y tế để có lựa chọn phù hợp.

Nguồn tham khảo

1. Serum NGAL and G-CSFR as Predictive and Prognostic Biomarkers for Trastuzumab-Based Therapy in HER2-Positive Gastric Cancer: A Retrospective Study. PMC
2. Successful Conversion Surgery after S-1 plus oxaliplatin Plus Zolbetuximab for Initially Unresectable Gastric Cancer with Pancreatic Invasion: A Case Report. PMC
3. Complete and durable remission in a patient with brain metastasis from gastric cancer treated with SRS followed by RC48 plus camrelizumab after progression on chemo-immunotherapy: a case report and literature review. PMC
4. Carbohydrate antigen 72-4 and tumor-associated glycoprotein 72 - tumor marker: Past, present and future. PMC
5. From Tumor Biology to Clinical Perspectives: Novel Biomarkers and Therapeutic Insights in Gastric Cancer. PMC
6. Clinical stratification utility of HER2, PD-L1, MSI/MMR, and CLDN18.2 in conversion therapy for gastric cancer: narrative review. PMC
7. Innovative pathological and therapeutic approaches for poorly cohesive gastric cancer. PMC
8. Association of Cachexia-Related Status With Treatment Outcomes in Advanced Gastric Cancer Receiving First-Line Therapy With or Without Nivolumab. PMC