Kháng thể hai đặc hiệu kết nối tế bào T trong ung thư

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Kháng thể hai đặc hiệu là một dạng liệu pháp miễn dịch mới. Khác với kháng thể đơn dòng thông thường chỉ có một "tay" gắn vào một đích, kháng thể hai đặc hiệu có hai "tay": [2] [4] [10]

• Một tay gắn vào CD3, một protein trên bề mặt tế bào T (tế bào lympho T, "chiến binh" của hệ miễn dịch).
• Tay còn lại gắn vào một protein đặc trưng trên tế bào ung thư, như CD19 hoặc CD20 (trên tế bào lympho B ung thư), DLL3 (trên tế bào ung thư phổi tế bào nhỏ), hoặc phức hợp gp100 và HLA (trên tế bào u hắc tố màng bồ đào).

Kháng thể như một "cây cầu" kéo tế bào T đến sát tế bào ung thư, kích hoạt tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư đó. Vì vậy nhóm thuốc này còn được gọi là thuốc kết nối tế bào T. Ưu điểm lớn là thuốc có sẵn, không cần lấy và nuôi cấy tế bào của người bệnh như liệu pháp tế bào CAR T.

Do kích hoạt mạnh hệ miễn dịch, nhóm thuốc có hai tác dụng phụ đặc trưng cần được theo dõi sát, thường có trong cảnh báo đóng khung trên nhãn thuốc: [2] [10] [12]

• Hội chứng giải phóng cytokine (CRS): sốt, ớn lạnh, tụt huyết áp, khó thở, tim đập nhanh, có thể nặng hoặc tử vong. Hay gặp nhất sau những liều đầu.
• Độc tính thần kinh, bao gồm hội chứng độc tính thần kinh liên quan tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS): lú lẫn, khó nói, run, buồn ngủ, co giật.

Để giảm nguy cơ, các thuốc thường được bắt đầu bằng liều nhỏ rồi tăng dần (liều bậc thang), dùng thuốc dự phòng (corticoid, thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamin) và theo dõi tại bệnh viện ở những liều đầu.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc	Thế hệ hoặc loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ đặc trưng
Blinatumomab (Blincyto)	Kháng thể hai đặc hiệu CD19 và CD3, thế hệ đầu	Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B có CD19 dương tính: tái phát hoặc kháng trị; còn tồn lưu bệnh tối thiểu khi lui bệnh; giai đoạn củng cố ở thể không có nhiễm sắc thể Philadelphia; người lớn và trẻ từ 1 tháng tuổi [1] [2]	Thuốc đầu tiên của nhóm; truyền liên tục qua bơm tiêm	Hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh [2]
Mosunetuzumab (Lunsumio)	Kháng thể hai đặc hiệu CD20 và CD3	U lympho thể nang tái phát hoặc kháng trị sau ít nhất hai điều trị toàn thân [3] [4]	Điều trị có thời hạn; phê duyệt nhanh [3]	Hội chứng giải phóng cytokine [4]
Glofitamab (Columvi)	Kháng thể hai đặc hiệu CD20 và CD3	U lympho tế bào B lớn lan tỏa hoặc u lympho tế bào B lớn chuyển dạng từ u lympho thể nang, tái phát hoặc kháng trị sau ít nhất hai điều trị toàn thân [5] [6]	Truyền tĩnh mạch, điều trị có thời hạn; phê duyệt nhanh [5]	Hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh [6]
Epcoritamab (Epkinly)	Kháng thể hai đặc hiệu CD20 và CD3	U lympho tế bào B lớn lan tỏa, u lympho tế bào B độ cao sau ít nhất hai điều trị; u lympho thể nang tái phát (đơn độc, hoặc cùng lenalidomide và rituximab) [7] [8]	Tiêm dưới da [8]	Hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh, nhiễm trùng [8]
Tarlatamab (Imdelltra)	Kháng thể hai đặc hiệu DLL3 và CD3	Ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng, tiến triển trong hoặc sau hóa trị có platin [9] [10]	Thuốc kết nối tế bào T đầu tiên cho khối u đặc thường gặp	Hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh (cảnh báo đóng khung) [10]
Tebentafusp (Kimmtrak)	Protein hai đặc hiệu gp100 và HLA với CD3	U hắc tố màng bồ đào không mổ được hoặc di căn, ở người lớn mang kháng nguyên HLA-A*02:01 [11] [12]	Chỉ dùng cho người có đúng loại HLA, cần xét nghiệm máu trước	Hội chứng giải phóng cytokine (cảnh báo đóng khung); cần theo dõi ít nhất 16 giờ sau ba lần truyền đầu [12]

Thứ tự dùng thường gặp

U lympho tế bào B (u lympho tế bào B lớn lan tỏa, u lympho thể nang): kháng thể hai đặc hiệu CD20 và CD3 hiện chủ yếu được dùng khi bệnh tái phát hoặc kháng trị sau ít nhất hai bước điều trị toàn thân, thường sau hóa miễn dịch trị liệu có rituximab, và có thể trước hoặc sau liệu pháp tế bào CAR T. [3] [5] [7] Epcoritamab phối hợp với lenalidomide và rituximab là lựa chọn cho u lympho thể nang tái phát ở bước sớm hơn. [7] [8] Một số chỉ định được phê duyệt nhanh dựa trên tỷ lệ đáp ứng và cần thử nghiệm xác nhận. [3] [5] [7]

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B: blinatumomab được dùng khi bệnh tái phát hoặc kháng trị, khi còn tồn lưu bệnh tối thiểu sau hóa trị, và ngày càng được đưa vào giai đoạn củng cố để tăng khả năng chữa khỏi. [1] [2]

Ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan rộng: tarlatamab là lựa chọn sau khi bệnh tiến triển với hóa trị có platin. [9] [10]

U hắc tố màng bồ đào di căn: tebentafusp là một trong số ít thuốc được phê duyệt, chỉ dùng cho người mang kháng nguyên HLA-A*02:01. [11] [12]

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Khối u có thể thoát khỏi kháng thể hai đặc hiệu bằng cách mất protein đích trên bề mặt (ví dụ tế bào lympho B ung thư không còn CD19 hoặc CD20), hoặc do tế bào T bị "kiệt sức" sau thời gian dài bị kích hoạt, hoặc môi trường quanh khối u ức chế miễn dịch.

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ có thể:

• Sinh thiết lại để kiểm tra khối u còn protein đích hay không, trước khi chọn một thuốc khác nhắm vào cùng đích (ví dụ liệu pháp tế bào CAR T nhắm CD19).
• Chuyển sang liệu pháp tế bào CAR T, thuốc liên hợp kháng thể và thuốc, hóa trị, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (với bệnh bạch cầu).
• Cân nhắc thử nghiệm lâm sàng, vì đây là lĩnh vực phát triển rất nhanh.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Kháng thể hai đặc hiệu là nhóm thuốc mới, chi phí cao và cần cơ sở điều trị có kinh nghiệm xử trí hội chứng giải phóng cytokine, độc tính thần kinh. Tình trạng cấp phép, mức chi trả của bảo hiểm y tế và khả năng tiếp cận tại Việt Nam có thể còn hạn chế và thay đổi theo thời gian.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ về khả năng tiếp cận thuốc, các chương trình hỗ trợ của nhà sản xuất hoặc thử nghiệm lâm sàng đang tuyển người bệnh. Không nên tự mua thuốc qua kênh không chính thức.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Bệnh của tôi có phù hợp với kháng thể hai đặc hiệu không, và thuốc này nằm ở bước điều trị thứ mấy?
• Tôi có cần nằm viện để theo dõi ở những liều đầu không, bao lâu?
• Dấu hiệu nào của hội chứng giải phóng cytokine hoặc độc tính thần kinh cần báo ngay, kể cả khi đã về nhà?
• Tôi có được lái xe trong thời gian điều trị không?
• Tôi có cần tiêm phòng, dùng thuốc phòng nhiễm trùng không?
• Liệu pháp tế bào CAR T có phải là lựa chọn cho tôi, trước hay sau thuốc này?
• Chi phí, khả năng tiếp cận thuốc tại Việt Nam và thử nghiệm lâm sàng ra sao?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Blinatumomab
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Blincyto (Blinatumomab) Kit [Amgen, Inc]
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Mosunetuzumab
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Lunsumio Velo (Mosunetuzumab) Injection [Genentech, Inc.]
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Glofitamab
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Columvi (Glofitamab) Concentrate Columvi (Glofitamab) Solution, Concentrate [Genentech, Inc.]
7. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Epcoritamab
8. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Epkinly (Epcoritamab-Bysp) Injection, Solution [Genmab Us, Inc.]
9. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Tarlatamab
10. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Imdelltra (Amg757) (Tarlatamab-Dlle) Kit [Amgen, Inc]
11. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Tebentafusp
12. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Kimmtrak (Tebentafusp) Injection, Solution, Concentrate [Immunocore Commercial Llc]