Bài tổng hợp nhóm thuốc

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (PD-1, PD-L1, CTLA-4)

Bài viết tổng hợp từ thông tin thuốc của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, nhãn thuốc được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và các thử nghiệm lâm sàng. Không nêu liều dùng: liều và cách dùng phải theo chỉ định của bác sĩ điều trị. Cập nhật ngày 1/10/2026. Quy trình biên tập

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Hệ miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T, có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Để không tấn công nhầm mô lành, cơ thể có những "phanh" tự nhiên gọi là điểm kiểm soát miễn dịch. Nhiều khối u lợi dụng các phanh này để "tắt" tế bào T và lẩn tránh hệ miễn dịch.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể đơn dòng truyền tĩnh mạch, có nhiệm vụ nhả phanh, giúp tế bào T hoạt động trở lại. Thuốc không tác động trực tiếp lên tế bào ung thư như hoá trị mà giúp hệ miễn dịch của chính người bệnh làm việc đó. [1] [2] Các đích chính gồm:

• CTLA-4: phanh hoạt động ở giai đoạn "khởi động" tế bào T trong hạch bạch huyết. Thuốc: ipilimumab, tremelimumab.

• PD-1: phanh nằm trên tế bào T, hoạt động ngay tại khối u. Thuốc: nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, dostarlimab, tislelizumab, toripalimab, retifanlimab, penpulimab và một số thuốc khác.

• PD-L1: "chìa khoá" do tế bào ung thư và tế bào xung quanh tạo ra để bật phanh PD-1. Thuốc: atezolizumab, durvalumab, avelumab, cosibelimab.

• LAG-3: một phanh khác trên tế bào T, được nhắm bởi relatlimab (dùng dưới dạng phối hợp cố định với nivolumab). [17]

Nhóm thuốc này đã thay đổi điều trị của rất nhiều loại ung thư: u hắc tố, ung thư phổi, thận, bàng quang, gan, dạ dày, thực quản, đầu cổ, cổ tử cung, nội mạc tử cung, ung thư da không hắc tố, u lympho Hodgkin và các khối u có mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR). Một phần người bệnh có đáp ứng kéo dài nhiều năm, điều hiếm thấy với hoá trị ở giai đoạn di căn.

Các xét nghiệm giúp chọn người bệnh gồm: mức dấu ấn PD-L1 trên mô khối u (tính theo điểm TPS hoặc điểm dương tính kết hợp CPS tuỳ loại ung thư), tình trạng mất ổn định vi vệ tinh hoặc thiếu hụt sửa lỗi ghép cặp, và ở ung thư phổi là loại trừ các đột biến gen dẫn đường như EGFR, ALK. [2] [7]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Nhóm đích	Thuốc (biệt dược)	Một số chỉ định tiêu biểu theo NCI	Ghi chú
CTLA-4	Ipilimumab (Yervoy)	Phối hợp nivolumab trong u hắc tố, ung thư thận, đại trực tràng mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), gan, thực quản tế bào vảy, u trung biểu mô, phổi	Tác dụng phụ miễn dịch nhiều hơn khi phối hợp
CTLA-4	Tremelimumab (Imjudo)	Phối hợp durvalumab trong ung thư gan; phối hợp durvalumab và hoá trị trong ung thư phổi không có EGFR, ALK	Thường chỉ dùng một hoặc vài liều
PD-1	Nivolumab (Opdivo)	Rất nhiều loại ung thư, đơn trị hoặc phối hợp	Có dạng phối hợp với relatlimab
PD-1	Pembrolizumab (Keytruda)	Rất nhiều loại ung thư, kể cả khối u mất ổn định vi vệ tinh mức cao	Nhiều chỉ định trước và sau mổ
PD-1	Cemiplimab (Libtayo)	Ung thư da tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào đáy, ung thư phổi
PD-1	Dostarlimab (Jemperli)	Ung thư nội mạc tử cung, khối u đặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN
PD-1	Tislelizumab (Tevimbra)	Ung thư thực quản tế bào vảy, ung thư dạ dày có PD-L1
PD-1	Toripalimab (Loqtorzi)	Ung thư vòm họng
PD-1	Penpulimab	Ung thư vòm họng không sừng hoá
PD-1	Retifanlimab (Zynyz)	Ung thư ống hậu môn tế bào vảy, ung thư tế bào Merkel
PD-L1	Atezolizumab (Tecentriq)	Ung thư gan (phối hợp bevacizumab), phổi, u hắc tố có BRAF, sarcoma phần mềm thể hốc
PD-L1	Durvalumab (Imfinzi)	Ung thư phổi, đường mật, bàng quang, nội mạc tử cung thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN, dạ dày, gan
PD-L1	Avelumab (Bavencio)	Ung thư tế bào Merkel, duy trì ung thư biểu mô tiết niệu, ung thư thận (phối hợp axitinib)
PD-L1	Cosibelimab (Unloxcyt)	Ung thư da tế bào vảy di căn
PD-1 và LAG-3	Nivolumab và relatlimab (Opdualag)	U hắc tố di căn hoặc không cắt bỏ được	Phối hợp cố định hai kháng thể

Nguồn cho bảng: trang thông tin thuốc của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) cho từng hoạt chất. [1] [3] [5] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]

Thuốc chống CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab) ra đời sớm nhất. Ipilimumab hiện chủ yếu được dùng phối hợp với nivolumab trong nhiều loại ung thư, ví dụ ung thư đại trực tràng mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN, ung thư gan, ung thư thực quản tế bào vảy. [5] Tremelimumab được dùng phối hợp durvalumab trong ung thư gan không cắt bỏ được và phối hợp thêm hoá trị trong ung thư phổi di căn không có đột biến EGFR hoặc ALK. [7]

Thuốc chống PD-1 là nhóm lớn nhất. Pembrolizumab và nivolumab có phạm vi chỉ định rộng nhất, bao gồm cả điều trị trước mổ, sau mổ và giai đoạn di căn. [1] [3] Các thuốc chống PD-1 khác có chỉ định hẹp hơn: cemiplimab cho ung thư da tế bào vảy, ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư phổi; [11] dostarlimab cho ung thư nội mạc tử cung và khối u đặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN; [12] tislelizumab cho ung thư thực quản tế bào vảy và ung thư dạ dày có PD-L1; [13] toripalimab và penpulimab cho ung thư vòm họng, một loại ung thư khá thường gặp ở Việt Nam; [14] [18] retifanlimab cho ung thư ống hậu môn và ung thư tế bào Merkel. [15] Một số thuốc chống PD-1 khác như camrelizumab và sintilimab được phát triển tại Trung Quốc; thông tin chi tiết được cập nhật trên trang riêng của từng thuốc.

Thuốc chống PD-L1 gồm atezolizumab, durvalumab, avelumab và cosibelimab. Atezolizumab phối hợp bevacizumab là một lựa chọn bước đầu cho ung thư gan không cắt bỏ được. [8] Durvalumab có nhiều chỉ định trong ung thư phổi, đường mật, bàng quang xâm lấn cơ, nội mạc tử cung thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN và dạ dày. [9] Avelumab được dùng làm điều trị duy trì cho ung thư biểu mô tiết niệu sau hoá trị có platinum. [10]

Phối hợp cố định nivolumab và relatlimab là thuốc đầu tiên nhắm vào LAG-3, được dùng cho u hắc tố di căn hoặc không cắt bỏ được. [17]

Tác dụng phụ đặc trưng của cả nhóm

Vì thuốc "nhả phanh" hệ miễn dịch, tác dụng phụ đặc trưng là phản ứng bất lợi qua trung gian miễn dịch: hệ miễn dịch có thể tấn công nhầm bất kỳ cơ quan nào. Theo nhãn thuốc, các phản ứng này có thể nặng hoặc gây tử vong, xuất hiện bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị hoặc cả sau khi đã ngưng thuốc. [2] [4] Các dạng thường gặp:

• Viêm phổi (ho mới, khó thở), viêm đại tràng (tiêu chảy, đau bụng, phân có máu), viêm gan (vàng da, men gan tăng).

• Rối loạn tuyến nội tiết: suy giáp hoặc cường giáp, viêm tuyến yên, suy thượng thận, đái tháo đường type 1. Một số rối loạn nội tiết có thể kéo dài vĩnh viễn và cần dùng hormone thay thế.

• Viêm thận, phản ứng da (từ ngứa, phát ban đến phản ứng da nặng), hiếm hơn là viêm cơ tim, viêm cơ, viêm não, viêm dây thần kinh.

• Phản ứng khi truyền; biến chứng ở người ghép tế bào gốc đồng loài. [2] [6]

Phối hợp thuốc chống CTLA-4 với thuốc chống PD-1 thường mạnh hơn nhưng cũng gây nhiều tác dụng phụ nặng hơn so với dùng đơn độc. [6] Xử trí chủ yếu gồm tạm ngưng thuốc và dùng corticoid; phần lớn trường hợp hồi phục nếu phát hiện sớm. Nhãn thuốc khuyến cáo xét nghiệm men gan, chức năng thận và chức năng tuyến giáp trước và định kỳ trong điều trị. [2] [4]

Thứ tự dùng thường gặp

Thứ tự điều trị khác nhau rất nhiều giữa các loại ung thư. Một số nguyên tắc chung:

• Bước đầu ở giai đoạn di căn: nhiều loại ung thư hiện dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ngay từ đầu, đơn độc (khi PD-L1 cao hoặc có MSI-H) hoặc phối hợp hoá trị, thuốc kháng tân tạo mạch, hay phối hợp hai thuốc miễn dịch. [1] [3]

• Trước và sau phẫu thuật: pembrolizumab, nivolumab, durvalumab có chỉ định phối hợp hoá trị trước mổ rồi dùng tiếp sau mổ ở một số ung thư (phổi, vú bộ ba âm tính, bàng quang, dạ dày). [1] [3] [9]

• Sau hoá xạ trị: ví dụ durvalumab sau hoá xạ trị trong ung thư phổi giai đoạn III không mổ được. [9]

• Bước sau: khi hoá trị hoặc thuốc nhắm trúng đích không còn hiệu quả, nếu người bệnh chưa dùng thuốc miễn dịch.

Ở ung thư phổi có đột biến gen dẫn đường (EGFR, ALK...), thuốc nhắm trúng đích thường được ưu tiên trước; thuốc miễn dịch đơn độc thường ít hiệu quả ở nhóm này. [2] [7]

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Có hai tình huống: kháng nguyên phát (khối u không đáp ứng ngay từ đầu) và kháng mắc phải (đáp ứng một thời gian rồi tiến triển). Nguyên nhân có thể do khối u ít "lạ" với hệ miễn dịch, thiếu tế bào T xâm nhập, mất khả năng trình diện kháng nguyên, hoặc môi trường quanh khối u ức chế miễn dịch mạnh.

Một điểm đặc biệt là hiện tượng giả tiến triển: khối u có thể to lên tạm thời do tế bào miễn dịch xâm nhập trước khi thu nhỏ. Vì vậy bác sĩ thường cân nhắc kỹ, đôi khi chụp lại sau vài tuần, trước khi kết luận thuốc thất bại.

Khi bệnh thực sự tiến triển, việc đổi từ thuốc chống PD-1 sang thuốc chống PD-L1 (hoặc ngược lại) nhìn chung không được khuyến cáo vì cùng cơ chế. Các lựa chọn tiếp theo thường là hoá trị, thuốc nhắm trúng đích (nếu có đích), thêm thuốc chống CTLA-4 trong một số bệnh như u hắc tố, hoặc thử nghiệm lâm sàng. Nếu chỉ một vài ổ tiến triển, xạ trị hoặc phẫu thuật tại chỗ có thể giúp tiếp tục thuốc đang dùng.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có chi phí cao, thường dùng nhiều tháng đến hai năm. Tại Việt Nam, một số thuốc như pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab đã được cấp phép và sử dụng tại các bệnh viện ung bướu lớn; mức chi trả của bảo hiểm y tế và chương trình hỗ trợ của hãng (ví dụ tặng thuốc theo chu kỳ) thay đổi theo thời gian và theo bệnh viện. Người bệnh nên hỏi trực tiếp khoa dược hoặc phòng công tác xã hội.

Không nên tự mua thuốc sinh học qua mạng xã hội hoặc nguồn không rõ ràng: thuốc cần bảo quản lạnh nghiêm ngặt, hàng giả hoặc bảo quản sai có thể mất tác dụng.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi có mức PD-L1 bao nhiêu, có mất ổn định vi vệ tinh hay đột biến gen dẫn đường không?

• Tôi dùng thuốc miễn dịch đơn độc hay phối hợp, và vì sao?

• Dự kiến dùng thuốc trong bao lâu, và khi nào đánh giá đáp ứng?

• Những triệu chứng nào tôi phải báo ngay, kể cả khi đã ngưng thuốc?

• Tôi có bệnh tự miễn hoặc viêm gan B, việc dùng thuốc có an toàn không?

• Chi phí, bảo hiểm y tế và chương trình hỗ trợ thuốc tại bệnh viện này như thế nào?

Nguồn tham khảo

Các thuốc trong nhóm

Xem hướng dẫn cho: Ung thư phổi, Ung thư gan, Ung thư dạ dày, Ung thư đại trực tràng, Ung thư vú, Ung thư da (u hắc tố), Ung thư thận, Ung thư bàng quang, Ung thư vùng đầu cổ, Ung thư thực quản, Ung thư nội mạc tử cung, Ung thư cổ tử cung, Ung thư vòm họng, U lympho (ung thư hạch)