Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học trong ung thư dạ dày: những điều người bệnh nên biết

Khi được chẩn đoán ung thư dạ dày, nhiều người bệnh và gia đình có thể nghe bác sĩ nhắc đến xét nghiệm gen, xét nghiệm dấu ấn sinh học, HER2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI), MMR, CLDN18.2 hoặc xét nghiệm máu tìm ADN khối u. Những thuật ngữ này có thể gây lo lắng hoặc khó hiểu. Tuy nhiên, mục tiêu chính của các xét nghiệm này là hiểu rõ hơn đặc điểm riêng của khối u, từ đó hỗ trợ bác sĩ lựa chọn phương án điều trị và theo dõi phù hợp hơn.

Ung thư dạ dày không phải là một bệnh hoàn toàn giống nhau ở mọi người. Các khối u có thể khác nhau về đặc điểm mô học, thay đổi gen, protein trên bề mặt tế bào, môi trường miễn dịch xung quanh khối u và mức độ đáp ứng với thuốc. Sự khác biệt này tồn tại không chỉ giữa các người bệnh mà đôi khi còn giữa những vùng khác nhau trong cùng một khối u. Vì vậy, các xét nghiệm sinh học phân tử ngày càng có vai trò quan trọng trong điều trị cá thể hóa, nghĩa là điều trị dựa trên đặc điểm của từng khối u và từng người bệnh [4].

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học là gì?

Xét nghiệm gen trong ung thư thường nhằm tìm những thay đổi trong vật liệu di truyền của tế bào ung thư. Những thay đổi này có thể liên quan đến cách khối u phát triển, lan rộng hoặc phản ứng với điều trị. Không phải mọi xét nghiệm gen đều nhằm phát hiện nguy cơ ung thư di truyền trong gia đình. Phần lớn xét nghiệm được thực hiện trên mô khối u để tìm các đặc điểm phục vụ lựa chọn thuốc.

Dấu ấn sinh học, còn gọi là biomarker, là một đặc điểm có thể đo lường được, giúp cung cấp thông tin về khối u hoặc tình trạng người bệnh. Dấu ấn này có thể là gen, ADN, protein, thụ thể trên tế bào ung thư, chất trong máu, đặc điểm miễn dịch hoặc thay đổi mô bệnh học.

Trong ung thư dạ dày, dấu ấn sinh học có thể hỗ trợ nhiều mục tiêu khác nhau:

• Phân tầng bệnh, tức đánh giá khối u thuộc nhóm có đặc điểm nào.
• Hỗ trợ tiên lượng, nghĩa là ước tính nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tái phát.
• Dự đoán khả năng đáp ứng với một số thuốc điều trị đích hoặc thuốc miễn dịch.
• Theo dõi diễn biến bệnh trong một số hoàn cảnh.
• Tìm dấu hiệu bệnh còn sót lại ở mức phân tử sau điều trị.

Tuy vậy, một dấu ấn đơn lẻ thường không đủ để chẩn đoán chắc chắn ung thư, không thay thế nội soi, sinh thiết, chụp hình ảnh hay đánh giá trực tiếp của bác sĩ. Các dấu ấn huyết thanh truyền thống nhìn chung có độ nhạy và độ đặc hiệu còn hạn chế, nên cần được diễn giải cùng với toàn bộ thông tin lâm sàng [4].

Mẫu xét nghiệm được lấy từ đâu?

Nguồn thông tin quan trọng nhất thường là mô khối u lấy qua sinh thiết nội soi hoặc từ mẫu phẫu thuật. Bác sĩ giải phẫu bệnh có thể đánh giá hình thái tế bào, loại mô bệnh học và thực hiện các xét nghiệm chuyên sâu trên mô này.

Một số xét nghiệm sử dụng máu. Ví dụ, xét nghiệm các chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh, xét nghiệm công thức máu hoặc xét nghiệm sinh thiết lỏng. Sinh thiết lỏng là phương pháp phân tích các thành phần do khối u giải phóng vào máu, trong đó đáng chú ý là ADN khối u lưu hành (ctDNA, viết tắt của circulating tumor DNA [8]).

Mỗi loại mẫu có ưu điểm và hạn chế riêng. Mô khối u cho phép đánh giá trực tiếp tế bào ung thư, nhưng đôi khi mẫu sinh thiết nhỏ có thể chưa phản ánh hết sự đa dạng của khối u. Xét nghiệm máu ít xâm lấn hơn và có thể lặp lại theo thời gian, nhưng không phải lúc nào cũng phát hiện được tín hiệu khối u. Vì thế, kết quả cần được hiểu trong bối cảnh loại bệnh, giai đoạn bệnh, lượng mô có sẵn và mục tiêu điều trị.

HER2: dấu ấn giúp cân nhắc điều trị nhắm trúng đích

HER2 là một thụ thể có thể hiện diện với mức cao ở một phần ung thư dạ dày. Khi khối u được xác định là HER2 dương tính, bác sĩ có thể cân nhắc các thuốc kháng HER2, trong đó có trastuzumab, kết hợp với hóa trị trong những tình huống phù hợp [1], [6].

Việc xét nghiệm HER2 rất quan trọng vì điều trị kháng HER2 không phải lựa chọn cho tất cả người bệnh ung thư dạ dày. Thuốc có khả năng mang lại lợi ích chủ yếu khi khối u có đặc điểm HER2 phù hợp. Đây là ví dụ rõ ràng về điều trị dựa trên dấu ấn sinh học, thay vì chỉ dựa vào tên gọi ung thư dạ dày.

Một nghiên cứu hồi cứu ở người bệnh ung thư dạ dày HER2 dương tính đã đánh giá hai dấu ấn máu là NGAL, tức neutrophil gelatinase associated lipocalin, và G CSFR, tức thụ thể yếu tố kích thích cụm bạch cầu hạt. Các dấu ấn này được đo trước điều trị, sau hai chu kỳ và sau bốn chu kỳ trastuzumab kết hợp hóa trị. Nghiên cứu hướng đến đánh giá khả năng dự đoán hiệu quả điều trị và tiên lượng [1]. Tuy nhiên, đây là dữ liệu hồi cứu, vì vậy các chỉ số này cần được nghiên cứu thêm trước khi có thể xem là công cụ thường quy để quyết định điều trị.

Điều quan trọng với người bệnh là kết quả HER2 dương tính không đồng nghĩa thuốc chắc chắn hiệu quả, và HER2 âm tính cũng không có nghĩa là không còn lựa chọn điều trị nào. HER2 chỉ là một trong nhiều yếu tố được bác sĩ xem xét.

PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) và MMR: thông tin liên quan đến điều trị miễn dịch

Hệ miễn dịch có thể nhận diện và tấn công tế bào ung thư, nhưng khối u cũng có nhiều cách để né tránh sự tấn công này. Một số xét nghiệm giúp bác sĩ đánh giá liệu điều trị miễn dịch có thể là lựa chọn phù hợp hay không.

PD-L1 là một dấu ấn liên quan đến sự tương tác giữa khối u và hệ miễn dịch. Trong ung thư dạ dày, xét nghiệm PD-L1 có thể hỗ trợ nhận diện những người bệnh có khả năng hưởng lợi từ việc kết hợp thuốc miễn dịch với hóa trị [6]. Kết quả PD-L1 thường không được đọc tách rời mà được bác sĩ diễn giải theo phương pháp xét nghiệm, vị trí lấy mẫu, giai đoạn bệnh và phác đồ đang được cân nhắc.

Mất ổn định vi vệ tinh là tình trạng bất ổn vi vệ tinh, còn MMR là hệ thống sửa chữa các bắt cặp ADN sai. Khi khối u có mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) (MSI-H) hoặc có thiếu hụt hệ thống sửa chữa MMR (dMMR) khối u có thể nhạy cảm hơn với điều trị miễn dịch [6]. Đây là lý do xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh hoặc MMR có thể đặc biệt hữu ích trong đánh giá các lựa chọn điều trị toàn thân.

Các kết quả này không nên được hiểu theo cách đơn giản là “dương tính thì tốt, âm tính thì xấu”. Chúng chủ yếu giúp nhận diện khả năng phù hợp của một nhóm thuốc trong một bối cảnh nhất định. Quyết định cuối cùng vẫn cần cân nhắc sức khỏe tổng quát, giai đoạn bệnh, mục tiêu điều trị, các bệnh kèm theo và mong muốn của người bệnh.

CLDN18.2 và các dấu ấn điều trị mới

CLDN18.2 là một mục tiêu điều trị mới đang được quan tâm trong ung thư dạ dày. Dấu ấn này có thể cung cấp một lựa chọn điều trị nhắm trúng đích, đặc biệt ở người bệnh có khối u HER2 âm tính trong những hoàn cảnh phù hợp [6].

Ngoài HER2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI), MMR và CLDN18.2, các nghiên cứu còn đề cập nhiều mục tiêu tiềm năng khác như FGFR2b và TROP2. Các hướng điều trị đang phát triển gồm thuốc nhắm trúng đích, liên hợp kháng thể với thuốc, gọi là antibody drug conjugate, và kháng thể hai đặc hiệu. Tuy nhiên, mức độ ứng dụng của từng phương pháp có thể khác nhau, và tác động lâm sàng ở các nhóm mô học đặc biệt vẫn cần được làm rõ thêm [7].

Ví dụ, ung thư dạ dày kém kết dính, còn gọi là poorly cohesive gastric cancer, có đặc điểm phát triển lan tỏa và tính không đồng nhất trong khối u rõ rệt. Nhóm này thường có tiên lượng kém hơn một số тип mô học khác, trong khi chiến lược điều trị đặc hiệu theo mô học vẫn chưa được thiết lập đầy đủ [7]. Điều này cho thấy xét nghiệm phân tử rất có giá trị, nhưng không phải lúc nào cũng giải quyết được toàn bộ sự phức tạp của bệnh.

Dấu ấn trong máu: hữu ích nhưng không thay thế chẩn đoán

Một số xét nghiệm máu được dùng trong theo dõi ung thư dạ dày gồm CEA, CA19 9 và CA72 4. CA72 4 liên quan đến TAG 72, một kháng nguyên dạng mucin có trọng lượng phân tử cao. Trong các dấu ấn huyết thanh, CA72 4 được liên hệ khá chặt chẽ với ung thư dạ dày [3].

Tuy nhiên, CA72 4 không được xem là xét nghiệm sàng lọc cộng đồng hoặc công cụ chẩn đoán độc lập. Giá trị phù hợp hơn của xét nghiệm này là hỗ trợ phân tầng nguy cơ, đánh giá bệnh phúc mạc trong một số trường hợp, phối hợp cùng nhiều dấu ấn khác hoặc hỗ trợ đánh giá dịch tràn nghi ngờ ác tính [3].

Nói cách khác, nếu CA72 4 tăng, điều đó chưa đủ để kết luận có ung thư. Nếu chỉ số bình thường, điều đó cũng chưa đủ để loại trừ ung thư hoặc tái phát. Bác sĩ thường quan tâm đến toàn bộ bức tranh, bao gồm triệu chứng, nội soi, hình ảnh học, giải phẫu bệnh và sự thay đổi của chỉ số theo thời gian.

Một chỉ số máu khác đang được nghiên cứu là tỷ lệ hemoglobin trên độ phân bố hồng cầu, gọi là HGB RDW. Trong nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm ở người bệnh ung thư dạ dày chưa di căn, được hóa trị quanh phẫu thuật và phẫu thuật với mục tiêu chữa khỏi, chỉ số trước điều trị này được đánh giá về mối liên quan với thời gian sống không tiến triển và sống còn toàn bộ [5]. Dù có tiềm năng hỗ trợ tiên lượng, chỉ số này không thay thế đánh giá giai đoạn bệnh hoặc các xét nghiệm xác định đặc điểm khối u.

Mucin và triển vọng phát hiện sớm

Mucin là các phân tử được glycosyl hóa nhiều, có vai trò quan trọng trong hàng rào bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Trong quá trình từ niêm mạc dạ dày bình thường, tổn thương tiền ung thư, ung thư dạ dày đến di căn, biểu hiện, cấu trúc đường gắn trên mucin và vị trí phân bố của chúng có thể thay đổi có hệ thống. Hiện tượng này được gọi là tái lập trình mucin [2].

Các thay đổi của mucin không chỉ là hậu quả thụ động của ung thư. Chúng có thể góp phần vào quá trình chuyển dạng ác tính, tạo môi trường quanh khối u ức chế miễn dịch và ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị [2]. Vì vậy, nghiên cứu về mucin có thể mở ra hướng ứng dụng trong chẩn đoán sớm, phân loại phân tử, đánh giá tiên lượng và phát triển thuốc nhắm trúng đích. Tuy nhiên, nhiều ứng dụng trong số này vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu hoặc chuyển giao vào thực hành.

Sinh thiết lỏng và ADN khối u lưu hành trong máu (ctDNA) sau điều trị

Sau phẫu thuật điều trị với mục tiêu chữa khỏi, người bệnh thường được theo dõi bằng khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, nội soi khi cần và xét nghiệm dấu ấn huyết thanh. Tuy nhiên, tái phát vẫn là mối quan tâm lớn. ADN khối u lưu hành trong máu là một hướng mới nhằm phát hiện bệnh còn sót lại ở mức phân tử, còn gọi là molecular residual disease.

Nhiều nghiên cứu cho thấy ADN khối u lưu hành trong máu sau phẫu thuật có giá trị tiên lượng đáng kể và có thể phát hiện tín hiệu bệnh còn lại hoặc tái phát trước khi hình ảnh học xác nhận [8]. Điều này tạo hy vọng rằng theo dõi bằng máu có thể giúp nhận diện nguy cơ sớm hơn.

Dù vậy, việc sử dụng ADN khối u lưu hành trong máu thường quy để trực tiếp quyết định kế hoạch điều trị vẫn được xem là đang trong giai đoạn nghiên cứu. Cần thêm các nghiên cứu tiến cứu để xác định rõ cách sử dụng kết quả này sao cho thực sự cải thiện kết quả điều trị [8]. Người bệnh không nên quá hoang mang nếu ADN khối u lưu hành trong máu dương tính, cũng không nên chủ quan nếu kết quả âm tính. Bác sĩ sẽ cân nhắc kết quả cùng các thông tin theo dõi khác.

Người bệnh cần hỏi bác sĩ những gì?

Khi được đề nghị xét nghiệm, người bệnh có thể hỏi bác sĩ xét nghiệm đó nhằm mục đích gì: xác định chẩn đoán, chọn thuốc, dự đoán đáp ứng, đánh giá tiên lượng hay theo dõi sau điều trị. Cũng có thể hỏi mẫu sẽ được lấy từ mô hay máu, kết quả có thể ảnh hưởng thế nào đến lựa chọn điều trị và nếu chưa đủ mẫu mô thì có cần sinh thiết lại không.

Không phải ai cũng cần làm tất cả xét nghiệm cùng lúc. Việc lựa chọn xét nghiệm phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, khả năng phẫu thuật, loại mô bệnh học, các điều trị đã dùng và mục tiêu chăm sóc. Trong điều trị chuyển đổi, tức điều trị toàn thân nhằm giảm gánh nặng khối u để có thể tạo cơ hội phẫu thuật triệt để ở một số người bệnh ban đầu chưa mổ được, các dấu ấn như HER2, PD-L1, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) MMR và CLDN18.2 có thể giúp định hướng điều trị cá thể hóa hơn [6].

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học đang giúp điều trị ung thư dạ dày chuyển dần từ cách tiếp cận chung cho mọi người sang cách tiếp cận phù hợp hơn với từng khối u. Tuy nhiên, các xét nghiệm này là công cụ hỗ trợ, không phải câu trả lời duy nhất. Hãy trao đổi kỹ với bác sĩ điều trị hoặc bác sĩ ung bướu để hiểu ý nghĩa kết quả của riêng bạn, lợi ích có thể có, giới hạn của xét nghiệm và kế hoạch theo dõi phù hợp nhất.

Bối cảnh tại Việt Nam

Theo GLOBOCAN 2024, ung thư dạ dày là loại ung thư đứng thứ 5 tại Việt Nam, với 12.373 ca mắc mới, chiếm 7,0% tổng số ca ung thư, và 10.280 ca tử vong trong năm. Có 18.889 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy người bệnh cần được chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và điều trị kịp thời, đầy đủ.

Hướng dẫn Bộ Y tế nhấn mạnh nội soi dạ dày kết hợp sinh thiết là biện pháp quan trọng để chẩn đoán ung thư dạ dày. Các xét nghiệm hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính, siêu âm nội soi, nội soi ổ bụng hoặc chụp PET/CT có thể được chỉ định để đánh giá mức độ xâm lấn và di căn. Các chất chỉ điểm như CEA, CA19-9 và CA72-4 có thể hỗ trợ theo dõi sau điều trị và tiên lượng trong một số trường hợp.

Nếu được đề nghị xét nghiệm gen hoặc dấu ấn sinh học, người bệnh nên trao đổi rõ mục tiêu của xét nghiệm, kết quả có thể ảnh hưởng thế nào đến lựa chọn điều trị và chi phí dự kiến. Hãy khám tại cơ sở chuyên khoa ung bướu, mang theo đầy đủ kết quả nội soi, giải phẫu bệnh và chẩn đoán hình ảnh. Cũng nên hỏi nhân viên y tế về quyền lợi bảo hiểm y tế trước khi thực hiện xét nghiệm hoặc điều trị.

Nguồn tham khảo

1. Serum NGAL and G-CSFR as Predictive and Prognostic Biomarkers for Trastuzumab-Based Therapy in HER2-Positive Gastric Cancer: A Retrospective Study. PMC
2. Stage-Specific Mucin Reprogramming Across the Gastric Cancer Cascade: Unveiling Molecular Mechanisms and Novel Therapeutic Vulnerabilities. PMC
3. Carbohydrate antigen 72-4 and tumor-associated glycoprotein 72 - tumor marker: Past, present and future. PMC
4. From Tumor Biology to Clinical Perspectives: Novel Biomarkers and Therapeutic Insights in Gastric Cancer. PMC
5. Hemoglobin-to-Red Cell Distribution Width Ratio Independently Predicts Survival in Non-Metastatic Gastric Cancer: A Retrospective Cohort Study. PMC
6. Clinical stratification utility of HER2, PD-L1, MSI/MMR, and CLDN18.2 in conversion therapy for gastric cancer: narrative review. PMC
7. Innovative pathological and therapeutic approaches for poorly cohesive gastric cancer. PMC
8. Liquid Biopsy for Molecular Residual Disease Detection and Postoperative Surveillance in Gastric Cancer: Current Evidence and Future Directions. PMC