Thuốc nhắm trúng đích gen MET

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

MET là tên của một gen và cũng là tên của protein thụ thể mà gen này tạo ra, nằm trên bề mặt tế bào. Bình thường, thụ thể MET được kích hoạt khi gắn với yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), giúp tế bào phát triển, di chuyển và sửa chữa mô. Khi gen MET bị biến đổi, thụ thể MET có thể hoạt động quá mức, liên tục thúc đẩy tế bào ung thư phân chia và lan rộng.

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), có ba dạng bất thường MET thường được nhắc tới:

• Đột biến bỏ qua exon 14 của gen MET (MET exon 14 skipping): một đoạn gen bị mất khiến protein MET không bị phân hủy đúng lúc, tích tụ và hoạt động kéo dài. Dạng này gặp ở một tỷ lệ nhỏ người bệnh ung thư phổi, thường ở người lớn tuổi. Đây là đích chính của các thuốc ức chế MET dạng uống. [1] [2]
• Khuếch đại gen MET: tế bào có quá nhiều bản sao gen MET. Dạng này hay xuất hiện như một cơ chế kháng thuốc sau khi dùng thuốc ức chế EGFR.
• Tăng biểu hiện protein MET (còn gọi là c-Met) trên bề mặt tế bào, được phát hiện bằng xét nghiệm hoá mô miễn dịch. Đây là đích của thuốc liên hợp kháng thể và thuốc nhắm MET. [3]

Các thuốc nhắm vào MET hiện nay thuộc ba dạng khác nhau: thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) dạng uống chặn tín hiệu MET từ bên trong tế bào (crizotinib, capmatinib, tepotinib); thuốc liên hợp kháng thể và thuốc (ADC) dùng MET như "địa chỉ" để đưa chất diệt tế bào vào khối u (telisotuzumab vedotin); và kháng thể hai đặc hiệu gắn cùng lúc vào thụ thể EGFR và MET (amivantamab). [4] [1] [3] [5]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc	Thế hệ hoặc loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ đặc trưng
Crizotinib (Xalkori)	Thuốc ức chế nhiều kinase (ALK, ROS1, MET), thế hệ đầu	Ung thư phổi di căn có ALK hoặc ROS1 dương tính; một số u lympho và u nguyên bào sợi cơ viêm có ALK dương tính [4]	Thuốc đầu tiên có tác dụng trên MET; bác sĩ đôi khi dùng cho đột biến MET khi không có thuốc chuyên biệt	Rối loạn thị giác, buồn nôn, tiêu chảy, phù, tăng men gan
Capmatinib (Tabrecta)	Thuốc ức chế MET chọn lọc	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến gen MET ở người lớn [1]	Chọn lọc cao với MET, đi vào não	Phù tay chân, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, khó thở, tăng men gan, nhạy cảm ánh nắng [6]
Tepotinib (Tepmetko)	Thuốc ức chế MET chọn lọc	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến bỏ qua exon 14 của gen MET [2]	Chọn lọc cao với MET	Phù, bệnh phổi kẽ, tổn thương gan, tăng men tụy [2]
Telisotuzumab vedotin (Emrelis)	Thuốc liên hợp kháng thể và thuốc nhắm c-Met	Một số thể ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng biểu hiện protein c-Met, đã điều trị trước đó [3]	Dùng MET làm "địa chỉ" đưa thuốc diệt tế bào vào khối u	Tê bì tay chân, phù, mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, viêm phổi [3]
Amivantamab (Rybrevant)	Kháng thể hai đặc hiệu EGFR và MET	Ung thư phổi có đột biến EGFR (mất đoạn exon 19, L858R, chèn đoạn exon 20) [7] [5]	Chặn cả EGFR và MET, nhắm vào một cơ chế kháng thuốc EGFR phổ biến	Phát ban, tổn thương móng, phản ứng truyền dịch, phù, cục máu đông (khi phối hợp lazertinib) [5]

Lưu ý: amivantamab chủ yếu dành cho ung thư phổi có đột biến EGFR, không phải thuốc điều trị đột biến MET đơn thuần; thuốc được xếp vào nhóm này vì tác động lên thụ thể MET. [5]

Thứ tự dùng thường gặp

Thứ tự dùng thuốc phụ thuộc vào dạng bất thường MET và các đột biến khác trong khối u. Vì vậy, bước quan trọng nhất là xét nghiệm gen toàn diện ngay khi chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, tốt nhất bằng giải trình tự gen thế hệ mới trên mẫu mô hoặc mẫu máu, để phát hiện đồng thời EGFR, ALK, ROS1, MET, BRAF, RET và các đích khác.

• Có đột biến bỏ qua exon 14 của gen MET: capmatinib hoặc tepotinib là lựa chọn nhắm trúng đích chính, có thể dùng ngay từ bước đầu hoặc sau hoá trị, thuốc miễn dịch. [1] [2] Crizotinib đôi khi được dùng khi hai thuốc chọn lọc không sẵn có.
• Có tăng biểu hiện protein c-Met ở mức cao, không có đột biến nhắm trúng đích khác và đã điều trị trước đó: telisotuzumab vedotin là một lựa chọn theo chỉ định được phê duyệt tại Hoa Kỳ. [3]
• Có đột biến EGFR: thuốc ức chế EGFR (như osimertinib) hoặc phối hợp amivantamab với lazertinib thường dùng ở bước đầu; khi bệnh tiến triển sau thuốc ức chế EGFR, amivantamab phối hợp carboplatin và pemetrexed là một lựa chọn. [5] Nếu xét nghiệm lúc kháng thuốc cho thấy khuếch đại MET, bác sĩ có thể cân nhắc phối hợp thuốc ức chế EGFR và thuốc ức chế MET, thường trong khuôn khổ thử nghiệm lâm sàng.

Thuốc miễn dịch và hoá trị vẫn là một phần của điều trị ở nhiều người bệnh có bất thường MET. Việc chọn thuốc cụ thể còn tùy tình trạng di căn não, bệnh kèm theo và điều kiện tiếp cận thuốc.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Như với các thuốc nhắm trúng đích khác, sau một thời gian dùng thuốc ức chế MET, phần lớn khối u sẽ tìm cách kháng thuốc. Các cơ chế thường gặp gồm:

• Đột biến mới ngay trong gen MET làm thay đổi vị trí thuốc gắn vào, khiến thuốc không còn chặn được tín hiệu. Một số đột biến kháng thuốc ức chế MET chọn lọc (capmatinib, tepotinib) vẫn có thể nhạy với thuốc ức chế MET có cấu trúc khác, như cabozantinib; hướng này chủ yếu được đánh giá trong nghiên cứu.
• Kích hoạt con đường tín hiệu khác để "đi đường vòng", ví dụ qua EGFR, KRAS hoặc khuếch đại các gen khác.
• Chuyển dạng mô học của khối u.

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lại hoặc xét nghiệm gen trên mẫu máu để tìm cơ chế kháng, từ đó chọn bước tiếp theo: chuyển sang thuốc ức chế MET khác, dùng thuốc liên hợp kháng thể và thuốc nếu có tăng biểu hiện c-Met, hoá trị, thuốc miễn dịch, hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng. Nếu chỉ một vài vị trí tiến triển trong khi phần còn lại vẫn được kiểm soát, bác sĩ có thể xạ trị tại chỗ và tiếp tục thuốc đang dùng.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Các thuốc nhắm vào MET thường có chi phí cao, và không phải thuốc nào cũng đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam. Mức chi trả của bảo hiểm y tế khác nhau tùy thuốc, tùy chỉ định và tùy thời điểm. Với một số hoạt chất, có thể đã có thuốc generic (thuốc cùng hoạt chất do hãng khác sản xuất) với giá thấp hơn; thông tin về thuốc generic đã được xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ và phòng công tác xã hội của bệnh viện về tình trạng cấp phép, các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất, và khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng. Không nên tự mua thuốc qua kênh không chính thức, vì có nguy cơ thuốc giả, thuốc kém chất lượng hoặc bảo quản sai cách.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi đã được xét nghiệm gen toàn diện chưa, và có bất thường MET dạng nào (bỏ qua exon 14, khuếch đại hay tăng biểu hiện protein)?
• Với kết quả đó, thuốc nhắm MET nào phù hợp với tôi, và nên dùng ngay từ đầu hay sau hoá trị, thuốc miễn dịch?
• Nếu tôi có đột biến EGFR, xét nghiệm MET có ý nghĩa gì khi bệnh kháng thuốc?
• Tôi có di căn não không, và thuốc được chọn có tác dụng trên di căn não không?
• Tác dụng phụ nào như phù, khó thở, vàng da tôi cần báo ngay?
• Khi thuốc không còn hiệu quả, tôi có cần sinh thiết lại không, và có thử nghiệm lâm sàng nào phù hợp không?
• Thuốc nào đã có tại Việt Nam, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, và có chương trình hỗ trợ nào không?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Capmatinib
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Tepmetko (Tepotinib Hydrochloride) Tablet [Emd Serono, Inc.]
3. MedlinePlus (Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ): Telisotuzumab vedotin
4. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Crizotinib
5. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Rybrevant (Amivantamab-Vmjw) Injection [Janssen Biotech, Inc.]
6. MedlinePlus (Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ): Capmatinib
7. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Amivantamab