Thuốc ức chế CDK4/6 trong ung thư vú

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Thuốc ức chế CDK4/6 là một nhóm thuốc nhắm trúng đích dùng đường uống, đã thay đổi đáng kể cách điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính trong khoảng mười năm gần đây. Nhóm hiện có ba thuốc chính: palbociclib (Ibrance, hãng Pfizer), ribociclib (Kisqali, hãng Novartis) và abemaciclib (Verzenio, hãng Eli Lilly). [1] [2] [3]

Để phân chia, tế bào phải đi qua một chuỗi giai đoạn gọi là chu kỳ tế bào. Kinase phụ thuộc cyclin 4 và 6 (CDK4 và CDK6) là hai protein đóng vai trò "công tắc" cho phép tế bào chuyển từ giai đoạn nghỉ sang giai đoạn nhân đôi ADN. Trong ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, estrogen kích thích mạnh công tắc này. Thuốc ức chế CDK4/6 chặn hai protein trên, giữ tế bào ung thư ở trạng thái không phân chia.

Các thuốc này gần như luôn được dùng cùng liệu pháp nội tiết, như thuốc ức chế men aromatase (letrozole, anastrozole, exemestane), fulvestrant hoặc tamoxifen. Liệu pháp nội tiết cắt nguồn tín hiệu estrogen, còn thuốc ức chế CDK4/6 chặn bước cuối cùng trên con đường phân chia; phối hợp hai hướng giúp kiểm soát bệnh tốt và lâu hơn so với chỉ dùng thuốc nội tiết. [1] [2] [3] Ở phụ nữ chưa mãn kinh, thuốc thường được dùng kèm thuốc ức chế chức năng buồng trứng.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Ba thuốc cùng một thế hệ và cùng cơ chế, nhưng khác nhau về chỉ định, lịch uống và kiểu tác dụng phụ.

Thuốc	Thế hệ hoặc loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ đặc trưng
Palbociclib (Ibrance)	Thuốc ức chế CDK4/6	Ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính giai đoạn tiến xa hoặc di căn, cùng thuốc ức chế men aromatase hoặc fulvestrant [1] [4]	Thuốc đầu tiên của nhóm; có thêm chỉ định cùng inavolisib và fulvestrant khi có đột biến PIK3CA [4]	Giảm bạch cầu trung tính (rất thường gặp), mệt mỏi, viêm miệng; hiếm gặp bệnh phổi kẽ [4]
Ribociclib (Kisqali)	Thuốc ức chế CDK4/6	Ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính di căn, và giai đoạn II, III có nguy cơ tái phát cao (bổ trợ) [2]	Chứng minh kéo dài thời gian sống ở bệnh di căn; có chỉ định bổ trợ cho nhóm nguy cơ rộng hơn [2]	Giảm bạch cầu, kéo dài khoảng QT, tăng men gan, buồn nôn [5]
Abemaciclib (Verzenio)	Thuốc ức chế CDK4/6	Ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính di căn, và giai đoạn sớm có di căn hạch, nguy cơ tái phát cao (bổ trợ) [3] [6]	Có thể dùng đơn độc sau hoá trị ở bệnh di căn; uống liên tục không nghỉ [3]	Tiêu chảy (rất thường gặp), giảm bạch cầu, mệt mỏi, đau bụng; bệnh phổi kẽ [6]

Thứ tự dùng thường gặp

Ở giai đoạn di căn hoặc tiến xa, thuốc ức chế CDK4/6 phối hợp liệu pháp nội tiết thường là lựa chọn bước đầu cho phần lớn người bệnh ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính, HER2 âm tính, thay cho hoá trị, trừ khi bệnh tiến triển quá nhanh hoặc tổn thương tạng đe dọa tính mạng. [1] [2] [3]

• Người bệnh chưa dùng thuốc nội tiết cho giai đoạn di căn, hoặc tái phát sau khi đã hoàn tất điều trị nội tiết bổ trợ một thời gian: thuốc ức chế CDK4/6 cùng thuốc ức chế men aromatase. [1] [2] [3]
• Người bệnh tiến triển trong khi đang dùng thuốc nội tiết: thuốc ức chế CDK4/6 cùng fulvestrant. [1] [2] [3]
• Abemaciclib có thể dùng đơn độc cho bệnh đã tiến triển sau thuốc nội tiết và hoá trị ở giai đoạn di căn. [3]

Ở giai đoạn sớm có nguy cơ tái phát cao, sau phẫu thuật (và hoá trị, xạ trị nếu có), abemaciclib hoặc ribociclib có thể được thêm vào liệu pháp nội tiết bổ trợ trong một khoảng thời gian nhất định để giảm nguy cơ tái phát. Nghiên cứu monarchE đánh giá abemaciclib trên hơn 5.500 người bệnh có di căn hạch nguy cơ cao. [2] [3] [6] Tiêu chí "nguy cơ cao" khác nhau giữa hai thuốc, dựa trên số hạch di căn, kích thước và độ ác tính của khối u.

Bác sĩ chọn thuốc dựa trên bằng chứng, bệnh kèm theo (ví dụ ribociclib cần thận trọng ở người có bệnh tim, rối loạn nhịp; abemaciclib gây tiêu chảy nhiều hơn), khả năng theo dõi xét nghiệm và điều kiện tiếp cận.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Ở giai đoạn di căn, sau một thời gian, bệnh sẽ tiến triển dù đang dùng thuốc ức chế CDK4/6 và thuốc nội tiết. Cơ chế kháng thuốc gồm đột biến gen thụ thể estrogen (ESR1) khiến thụ thể hoạt động không cần estrogen, kích hoạt con đường PI3K, AKT, mTOR, mất chức năng gen RB1 (đích cuối của CDK4/6), hoặc tăng hoạt động của các protein chu kỳ tế bào khác.

Vì vậy, khi bệnh tiến triển, bác sĩ thường đề nghị xét nghiệm gen trên mẫu máu hoặc mô để tìm các đột biến có thuốc nhắm trúng đích tương ứng:

• Đột biến ESR1: thuốc phân hủy thụ thể estrogen chọn lọc thế hệ mới dạng uống (như elacestrant), tùy tình trạng cấp phép.
• Đột biến PIK3CA, AKT1 hoặc mất PTEN: thuốc nhắm vào con đường PI3K, AKT (như alpelisib, capivasertib), hoặc phối hợp inavolisib với palbociclib và fulvestrant ở nhóm phù hợp. [4]
• Đột biến BRCA1, BRCA2 di truyền: thuốc ức chế PARP.
• Không có đột biến đích: đổi liệu pháp nội tiết (có thể kèm everolimus), cân nhắc đổi sang thuốc ức chế CDK4/6 khác trong một số tình huống, hoặc chuyển sang hoá trị, thuốc liên hợp kháng thể và thuốc (như sacituzumab govitecan, trastuzumab deruxtecan với khối u HER2 thấp).

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế CDK4/6 được dùng kéo dài hàng tháng đến hàng năm, nên tổng chi phí là mối quan tâm lớn. Tình trạng cấp phép, mức chi trả của bảo hiểm y tế và điều kiện được chi trả có thể khác nhau giữa các thuốc và thay đổi theo thời gian. Với một số hoạt chất, có thể đã có thuốc generic (thuốc cùng hoạt chất do hãng khác sản xuất) với giá thấp hơn; thông tin về thuốc generic đã được xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ và phòng công tác xã hội của bệnh viện về các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất. Không nên tự mua thuốc qua kênh không chính thức, và không tự ngừng hoặc giảm thuốc vì lý do chi phí khi chưa trao đổi với bác sĩ.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi có thụ thể nội tiết dương tính và HER2 âm tính không, và tôi có thuộc nhóm nên dùng thuốc ức chế CDK4/6 không?
• Giữa palbociclib, ribociclib và abemaciclib, thuốc nào phù hợp với tôi nhất và vì sao?
• Tôi dùng thuốc này cùng thuốc nội tiết nào, và có cần thêm thuốc ức chế buồng trứng không?
• Nếu tôi ở giai đoạn sớm, tôi có thuộc nhóm nguy cơ cao để dùng thuốc bổ trợ không, và dùng trong bao lâu?
• Tôi cần xét nghiệm máu, điện tâm đồ, men gan theo lịch như thế nào?
• Khi bệnh tiến triển, tôi có cần xét nghiệm gen ESR1, PIK3CA hoặc BRCA không?
• Chi phí mỗi tháng là bao nhiêu, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, và có chương trình hỗ trợ bệnh nhân không?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Palbociclib
2. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Ribociclib
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Abemaciclib
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Ibrance (Palbociclib) Tablet, Film Coated [U.S. Pharmaceuticals]
5. MedlinePlus (Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ): Ribociclib
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Verzenio (Abemaciclib) Tablet [Eli Lilly And Company]