Thuốc ức chế PARP trong ung thư buồng trứng, vú, tụy và tiền liệt tuyến

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Thuốc ức chế PARP là nhóm thuốc nhắm trúng đích dạng uống, dùng chủ yếu cho các khối u có khiếm khuyết trong hệ thống sửa chữa ADN, điển hình là khối u có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2. Nhóm hiện có bốn thuốc chính: olaparib (Lynparza), niraparib (Zejula), rucaparib (Rubraca) và talazoparib (Talzenna). [2] [4] [6] [8]

Men PARP (poly ADP ribose polymerase) giúp tế bào vá những chỗ đứt nhỏ trên một sợi ADN. Nếu không được vá, các chỗ đứt nhỏ này sẽ biến thành chỗ đứt lớn trên cả hai sợi ADN, và cần được sửa bằng một hệ thống khác gọi là tái tổ hợp tương đồng, trong đó protein BRCA1, BRCA2 đóng vai trò chính. Tế bào ung thư có đột biến BRCA đã mất hệ thống thứ hai, nên khi bị chặn thêm PARP sẽ không còn cách nào sửa ADN và chết. Tế bào lành vẫn còn BRCA hoạt động nên ít bị ảnh hưởng hơn. Hiện tượng "hai lỗi cùng lúc mới gây chết tế bào" này được gọi là gây chết tổng hợp.

Ngoài BRCA, một số khối u có thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD) do bất thường ở các gen khác, hoặc có "vết sẹo" bất ổn định bộ gen, cũng nhạy với thuốc ức chế PARP. [2] [4]

Đột biến BRCA có thể là di truyền (có trong mọi tế bào, truyền được cho con cháu) hoặc mắc phải (chỉ có trong khối u). Phát hiện đột biến di truyền còn có ý nghĩa cho người thân trong gia đình.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Bốn thuốc cùng cơ chế, khác nhau chủ yếu về chỉ định được phê duyệt và kiểu tác dụng phụ.

Thuốc	Thế hệ hoặc loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ đặc trưng
Olaparib (Lynparza)	Thuốc ức chế PARP	Ung thư buồng trứng (duy trì); ung thư vú HER2 âm tính có đột biến BRCA di truyền (bổ trợ và di căn); ung thư tụy di căn có đột biến BRCA di truyền (duy trì); ung thư tiền liệt tuyến kháng cắt tinh hoàn [1] [2]	Phổ chỉ định rộng nhất; có chỉ định bổ trợ cho ung thư vú giai đoạn sớm nguy cơ cao [2]	Buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, nôn, tiêu chảy, thay đổi vị giác [2]
Niraparib (Zejula)	Thuốc ức chế PARP	Ung thư buồng trứng: duy trì sau bước một khi dương tính với thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng; duy trì khi tái phát có đột biến BRCA di truyền [3] [4]	Có thể uống buổi tối trước khi ngủ để giảm buồn nôn	Giảm tiểu cầu, thiếu máu, buồn nôn, tăng huyết áp [4]
Rucaparib (Rubraca)	Thuốc ức chế PARP	Ung thư buồng trứng tái phát có đột biến BRCA (duy trì); ung thư tiền liệt tuyến di căn kháng cắt tinh hoàn có đột biến BRCA sau thuốc kháng androgen [5] [6]	Có chỉ định trong cả ung thư tiền liệt tuyến	Buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, tăng men gan, nhạy cảm ánh nắng [6]
Talazoparib (Talzenna)	Thuốc ức chế PARP	Ung thư vú HER2 âm tính có đột biến BRCA di truyền, tiến xa hoặc di căn; ung thư tiền liệt tuyến di căn kháng cắt tinh hoàn có đột biến gen sửa chữa tái tổ hợp tương đồng, dùng cùng enzalutamide [7] [8]	Ức chế PARP mạnh, "bẫy" PARP trên ADN	Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mệt mỏi [8]

Tác dụng phụ nghiêm trọng chung của cả nhóm là hội chứng rối loạn sinh tủy và bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, hiếm gặp nhưng có thể tử vong, cùng với ức chế tủy xương. [4] Vì vậy người dùng cần xét nghiệm công thức máu định kỳ, dày hơn trong những tháng đầu. [4]

Thứ tự dùng thường gặp

Ung thư buồng trứng, vòi tử cung, phúc mạc nguyên phát:

• Sau khi đáp ứng với hóa trị có platin bước một, người bệnh giai đoạn tiến xa có đột biến BRCA hoặc dương tính với thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng thường được điều trị duy trì bằng olaparib (đơn độc, hoặc cùng bevacizumab) hoặc niraparib. [1] [2] [3] [4]
• Khi bệnh tái phát và lại đáp ứng với hóa trị có platin, thuốc ức chế PARP có thể được dùng duy trì nếu chưa dùng trước đó, theo chỉ định hiện hành (thường giới hạn ở người có đột biến BRCA). [2] [4] [6]

Ung thư vú HER2 âm tính có đột biến BRCA di truyền:

• Giai đoạn sớm nguy cơ cao, đã hóa trị trước hoặc sau phẫu thuật: olaparib bổ trợ. [1] [2]
• Giai đoạn di căn: olaparib hoặc talazoparib. [2] [7] [8]

Ung thư tụy di căn có đột biến BRCA di truyền: olaparib duy trì khi bệnh không tiến triển sau hóa trị có platin bước một. [1] [2]

Ung thư tiền liệt tuyến di căn kháng cắt tinh hoàn: olaparib (đơn độc sau enzalutamide hoặc abiraterone, hoặc cùng abiraterone), rucaparib, hoặc talazoparib cùng enzalutamide, tùy loại đột biến gen. [1] [5] [7]

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Khối u có thể kháng thuốc ức chế PARP theo một số cách, trong đó quan trọng nhất là đột biến đảo ngược: một đột biến mới làm gen BRCA hoạt động trở lại, khôi phục khả năng sửa chữa ADN. Các cơ chế khác gồm tăng bơm thuốc ra khỏi tế bào, hoặc thay đổi các protein bảo vệ ADN.

Khi bệnh tiến triển trong lúc đang dùng thuốc ức chế PARP:

• Thường không dùng lại một thuốc ức chế PARP khác ngay, trừ trong thử nghiệm lâm sàng.
• Ở ung thư buồng trứng, bác sĩ đánh giá khoảng thời gian từ lần hóa trị platin cuối để chọn giữa hóa trị lại có platin, hóa trị không platin, thuốc liên hợp kháng thể và thuốc (như mirvetuximab soravtansine nếu khối u có nhiều thụ thể folate alpha), hoặc thuốc chống tăng sinh mạch.
• Ở ung thư vú, lựa chọn tiếp theo gồm hóa trị hoặc thuốc liên hợp kháng thể và thuốc.
• Ở ung thư tiền liệt tuyến, có thể chuyển sang hóa trị, thuốc phóng xạ gắn đích hoặc thuốc nội tiết khác.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế PARP thường được dùng hằng ngày trong nhiều tháng đến vài năm, nên chi phí là mối quan tâm lớn. Tình trạng cấp phép, mức chi trả của bảo hiểm y tế và điều kiện được chi trả khác nhau giữa các thuốc và thay đổi theo thời gian; thông tin về thuốc generic đã được xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Xét nghiệm đột biến BRCA và thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng cũng có chi phí; hãy hỏi bác sĩ về nơi xét nghiệm và mức chi trả. Người bệnh nên hỏi phòng công tác xã hội của bệnh viện về các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất, và không tự ngừng hoặc giảm thuốc vì lý do chi phí khi chưa trao đổi với bác sĩ.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Tôi đã được xét nghiệm đột biến BRCA (di truyền và trong khối u) và thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng chưa?
• Nếu tôi mang đột biến di truyền, người thân của tôi có nên xét nghiệm và tầm soát không?
• Thuốc ức chế PARP nào phù hợp với tôi, và dùng trong bao lâu?
• Tôi cần xét nghiệm máu bao lâu một lần, dấu hiệu nào của bệnh máu cần báo ngay?
• Tôi có cần đo huyết áp tại nhà không (với niraparib)?
• Nếu bệnh tiến triển khi đang dùng thuốc, lựa chọn tiếp theo là gì?
• Chi phí mỗi tháng, bảo hiểm y tế và chương trình hỗ trợ ra sao?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Olaparib
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Lynparza (Olaparib) Tablet, Film Coated [Astrazeneca Pharmaceuticals Lp]
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Niraparib
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Zejula (Niraparib) Tablet, Film Coated [Glaxosmithkline Llc]
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Rucaparib
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Rubraca (Rucaparib) Tablet, Film Coated [Pharmaand Gmbh]
7. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Talazoparib
8. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Talzenna (Talazoparib) Capsule [U.S. Pharmaceuticals]