Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư đại trực tràng: những điều người bệnh nên biết

Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?

Ung thư đại trực tràng có thể phát triển và lan rộng dưới sự thúc đẩy của nhiều thay đổi trong gene và protein của tế bào ung thư. Liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy) là nhóm thuốc hướng vào một mục tiêu sinh học cụ thể, chẳng hạn như thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư, đường truyền tín hiệu giúp tế bào tăng trưởng, hoặc mạch máu nuôi khối u.

Khác với hóa trị truyền thống, vốn có thể tác động rộng lên nhiều loại tế bào đang phân chia, thuốc nhắm trúng đích được lựa chọn dựa trên đặc điểm phân tử của khối u. Vì vậy, không phải người bệnh nào cũng phù hợp với cùng một thuốc. Trước khi điều trị, bác sĩ thường cần xem xét vị trí khối u, giai đoạn bệnh, các gene như RAS và BRAF, tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), cùng một số dấu ấn phân tử khác nếu cần [3].

Những thuốc này thường được sử dụng ở ung thư đại trực tràng tiến triển hoặc đã di căn. Tùy tình trạng cụ thể, thuốc có thể dùng đơn độc, phối hợp với hóa trị, hoặc phối hợp với một thuốc nhắm trúng đích khác. Mục tiêu có thể là làm khối u nhỏ lại, kiểm soát bệnh lâu hơn, giảm triệu chứng hoặc duy trì chất lượng cuộc sống. Hiệu quả và thời gian đáp ứng giữa các người bệnh có thể khác nhau.

Vì sao cần xét nghiệm gene trước khi chọn thuốc?

Xét nghiệm phân tử giúp bác sĩ biết khối u có mang thay đổi phù hợp với một liệu pháp hay không. Một số thay đổi có thể dự đoán khả năng đáp ứng, trong khi một số thay đổi khác có thể cho thấy một thuốc nhất định ít có khả năng hiệu quả.

Đối với thuốc kháng EGFR, hai thuốc thường được nhắc đến là panitumumab và cetuximab. Đây là các kháng thể đơn dòng chống EGFR, tức là thuốc gắn vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trên tế bào ung thư và làm gián đoạn tín hiệu tăng sinh. Panitumumab được xem là một lựa chọn đã được xác lập trong ung thư đại trực tràng di căn có RAS và BRAF dạng không đột biến, đặc biệt khi ung thư nguyên phát nằm ở bên trái đại tràng [3].

Để cân nhắc điều trị chống EGFR, việc xác định đầy đủ tình trạng RAS và BRAF có ý nghĩa quan trọng. Nếu tế bào ung thư có đột biến hoạt hóa trong đường truyền tín hiệu phía sau EGFR, việc chặn EGFR có thể không đem lại lợi ích như mong đợi. Vị trí khối u cũng được xem xét, vì khối u bên trái và bên phải có đặc điểm sinh học và khả năng đáp ứng khác nhau [3].

Một nghiên cứu đời thực trên 374 người bệnh ung thư đại trực tràng di căn có RAS và BRAF dạng không đột biến, được điều trị bằng cetuximab hoặc panitumumab, còn đánh giá thêm các chỉ dấu viêm toàn thân như tỷ lệ bạch cầu trung tính trên lympho và tỷ lệ tiểu cầu trên lympho [2]. Những chỉ dấu này có thể liên quan đến tiên lượng, nhưng không nên tự dùng kết quả xét nghiệm máu thông thường để quyết định có dùng thuốc chống EGFR hay không. Quyết định vẫn cần dựa trên tổng thể bệnh cảnh và các dấu ấn đã được bác sĩ chỉ định.

Ngoài RAS và BRAF, bác sĩ có thể cân nhắc tình trạng mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), HER2 và một số dấu ấn khác trong quá trình lập kế hoạch điều trị [3]. Không phải mọi xét nghiệm đều cần thực hiện giống nhau ở tất cả người bệnh. Bạn nên hỏi rõ mẫu xét nghiệm được lấy từ mô khối u hay từ máu, kết quả có ý nghĩa gì, và liệu kết quả đó có làm thay đổi lựa chọn điều trị hay không.

Các nhóm liệu pháp nhắm trúng đích thường được quan tâm

Thuốc chống EGFR

Panitumumab và cetuximab là các kháng thể đơn dòng nhắm vào EGFR. Chúng có thể được sử dụng trong một số trường hợp ung thư đại trực tràng di căn có RAS và BRAF dạng không đột biến. Tổng quan về panitumumab cho biết hiệu quả của thuốc đã được đánh giá trong các nghiên cứu giai đoạn ba ở điều trị bước đầu và bước hai, trong đó có nghiên cứu PRIME [3].

Tuy nhiên, thuốc chống EGFR không phải lựa chọn phù hợp cho mọi người bệnh. Bác sĩ cần xem xét tình trạng gene, vị trí khối u, các phương pháp đã dùng trước đó và thể trạng hiện tại. Ngay cả khi có dấu ấn phù hợp, bệnh vẫn có thể không đáp ứng hoặc có thể tiến triển trở lại sau một thời gian. Một lý do là tế bào ung thư có khả năng phát sinh thêm thay đổi trong đường truyền tín hiệu EGFR và MAPK.

Trong một số trường hợp, DNA khối u lưu hành trong máu (ctDNA) có thể được nghiên cứu để theo dõi các thay đổi phân tử theo thời gian và hỗ trợ cân nhắc điều trị lại bằng thuốc chống EGFR. Đây là hướng đang được quan tâm, nhưng việc áp dụng cần phụ thuộc vào điều kiện xét nghiệm và đánh giá của nhóm điều trị [3].

Thuốc tác động lên VEGF và VEGFR

Khối u cần hình thành mạch máu mới để tiếp tục phát triển. Vì vậy, một nhóm thuốc nhắm vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF hoặc thụ thể của nó là VEGFR. Các thuốc trong nhóm này có thể được phối hợp với hóa trị trong điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển.

Fruquintinib là thuốc ức chế chọn lọc VEGFR 1, 2 và 3, đã được chấp thuận cho ung thư đại trực tràng di căn đã điều trị trước đó [1]. Thuốc này có thể được cân nhắc trong những tình huống cụ thể do bác sĩ quyết định, nhất là khi bệnh đã trải qua các phương pháp trước đó.

Một tổng quan và phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên trong ung thư đường tiêu hóa tập trung vào những vấn đề cần theo dõi khi dùng fruquintinib, gồm tăng huyết áp, độc tính trên da, protein niệu, chảy máu, huyết khối tĩnh mạch và phản ứng da ở lòng bàn tay, lòng bàn chân [1]. Điều này không có nghĩa là mọi người bệnh đều sẽ gặp các biến cố trên. Tuy vậy, người bệnh có thể được kiểm tra huyết áp, xét nghiệm nước tiểu, đánh giá da và hỏi về triệu chứng sưng đau chân, khó thở, chảy máu hoặc đau bất thường.

Một số dấu hiệu cần báo sớm cho cơ sở điều trị có thể gồm huyết áp tăng nhiều, đau rát hoặc phồng rộp ở bàn tay và bàn chân, nước tiểu bất thường, chảy máu không rõ nguyên nhân, sưng một bên chân hoặc khó thở đột ngột. Không nên tự ngừng thuốc hoặc tự dùng thuốc hạ huyết áp, thuốc chống đông hay thuốc bôi mà chưa trao đổi với bác sĩ.

Điều trị nhắm vào BRAF

BRAF là một gene nằm trong đường truyền tín hiệu giúp tế bào tăng trưởng. Đột biến BRAF, đặc biệt BRAF V600E, có thể làm đường truyền này hoạt hóa kéo dài và thúc đẩy tế bào ung thư phát triển [4].

Trong ung thư đại trực tràng, các chiến lược nhắm vào BRAF thường liên quan đến phối hợp thuốc ức chế BRAF với kháng thể chống EGFR. Một số chiến lược mới hơn còn phối hợp thêm hóa trị [4]. Cách phối hợp cụ thể phụ thuộc vào loại đột biến, giai đoạn bệnh, các điều trị đã dùng và tình trạng sức khỏe.

Điều trị nhắm BRAF có thể đem lại lợi ích cho nhóm người bệnh được lựa chọn phù hợp, nhưng kháng thuốc vẫn là thách thức. Kháng thuốc có thể đã tồn tại ngay từ đầu hoặc xuất hiện trong quá trình điều trị. Vì vậy, khi bệnh tiến triển, bác sĩ có thể xem xét lại mô bệnh học, xét nghiệm gene hoặc ADN khối u lưu hành trong máu (ctDNA) để tìm thông tin định hướng bước tiếp theo [3, 4].

Những mục tiêu hiếm gặp như MET hoặc RAF1

Một số khối u có thay đổi phân tử hiếm, chẳng hạn khuếch đại MET hoặc đột biến RAF1. Đây là những mục tiêu đang được nghiên cứu trong ung thư đại trực tràng và chưa phải lựa chọn áp dụng thường quy cho mọi người bệnh.

Một báo cáo ca bệnh mô tả người bệnh ung thư đại tràng có khuếch đại MET, đã dùng hóa trị phối hợp thuốc ức chế VEGF, sau đó thêm savolitinib, một thuốc ức chế MET. Người bệnh có đáp ứng hình ảnh và bệnh học đáng kể, nhưng đây là một trường hợp riêng lẻ, không đủ để chứng minh hiệu quả cho tất cả người bệnh có thay đổi MET [5].

Một báo cáo khác ghi nhận đáp ứng trong khoảng sáu tháng khi phối hợp thuốc ức chế RAF và MEK với cetuximab ở người bệnh có đột biến RAF1 hiếm và đã kháng điều trị chống EGFR. Sau đó, ADN khối u lưu hành trong máu (ctDNA) cho thấy nhiều thay đổi mới liên quan đến tái hoạt hóa đường truyền EGFR và MAPK [8]. Những báo cáo này cho thấy xét nghiệm phân tử có thể mở ra hướng điều trị cá thể hóa, nhưng thuốc có thể được dùng ngoài chỉ định hoặc trong thử nghiệm lâm sàng. Bạn cần hỏi rõ mức độ bằng chứng, mục tiêu điều trị và các lựa chọn thay thế.

Tác dụng không mong muốn và việc theo dõi

Mỗi nhóm thuốc có nguy cơ khác nhau. Nguy cơ cũng phụ thuộc vào thuốc phối hợp, liều dùng, bệnh nền và các điều trị trước đó. Việc theo dõi không chỉ nhằm phát hiện tác dụng phụ mà còn giúp bác sĩ điều chỉnh liều, tạm ngưng hoặc đổi thuốc khi cần.

Khi dùng thuốc chống EGFR, nhóm điều trị có thể theo dõi da và các triệu chứng liên quan đến thuốc. Khi dùng thuốc tác động lên VEGF hoặc VEGFR, theo dõi huyết áp, nước tiểu, chảy máu, huyết khối và các thay đổi ở da có thể đặc biệt quan trọng [1]. Nếu phối hợp với hóa trị, người bệnh còn có thể gặp các tác dụng không mong muốn do hóa trị.

Bạn nên ghi lại thời điểm xuất hiện triệu chứng, mức độ, thuốc đang dùng và những thay đổi trong ăn uống hoặc sinh hoạt. Thông tin này giúp bác sĩ đánh giá chính xác hơn. Không nên tự cho rằng một triệu chứng là do thuốc và cũng không nên chịu đựng kéo dài mà không báo cho cơ sở điều trị.

Những điều cần thận trọng về thực phẩm bổ sung

Các nghiên cứu về chất tự nhiên không đồng nghĩa với bằng chứng điều trị trên người. Ví dụ, epigallocatechin 3 gallate, một polyphenol trong trà xanh, được nghiên cứu phối hợp với irinotecan trên mô hình ung thư đại trực tràng ở chuột. Kết quả cho thấy giảm một số dấu ấn liên quan đến mạch máu và tăng tác dụng chống u trong mô hình này [6]. Tuy nhiên, kết quả trên chuột không chứng minh rằng uống trà xanh hoặc dùng sản phẩm bổ sung có thể thay thế thuốc điều trị cho người bệnh.

Bạn nên thông báo cho bác sĩ tất cả thuốc không kê đơn, vitamin, thảo dược và thực phẩm bổ sung đang sử dụng. Một sản phẩm được quảng cáo là tự nhiên vẫn có thể ảnh hưởng đến thuốc điều trị hoặc xét nghiệm.

Liệu pháp nhắm trúng đích không phải là lựa chọn duy nhất

Điều trị ung thư đại trực tràng thường cần phối hợp nhiều phương pháp, gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, miễn dịch trị liệu và thuốc nhắm trúng đích, tùy giai đoạn và đặc điểm bệnh [7]. Ở người bệnh có di căn gan không thể phẫu thuật, các chiến lược đưa thuốc trực tiếp vào động mạch gan đang được nghiên cứu. Một thử nghiệm giai đoạn hai được thiết kế để đánh giá hóa trị truyền qua động mạch kết hợp với hóa trị toàn thân, nhưng đây là nghiên cứu đang được thực hiện, không nên xem là tiêu chuẩn áp dụng cho mọi người bệnh [7].

Việc chọn thuốc cần cân bằng giữa lợi ích có thể đạt được, tác dụng phụ, khả năng tiếp cận, chi phí, bệnh nền và mong muốn của người bệnh. Kết quả xét nghiệm gene chỉ là một phần của quyết định. Một kết quả phù hợp không bảo đảm chắc chắn thuốc sẽ hiệu quả, cũng như một kết quả không phù hợp không có nghĩa là không còn lựa chọn chăm sóc nào khác.

Nếu bạn hoặc người thân đang được đề nghị liệu pháp nhắm trúng đích, hãy trao đổi với bác sĩ ung bướu về mục tiêu điều trị, kết quả xét nghiệm phân tử, khả năng phối hợp với hóa trị, các dấu hiệu cần báo ngay và kế hoạch theo dõi.

Bối cảnh tại Việt Nam

Ung thư đại trực tràng là gánh nặng đáng chú ý tại Việt Nam. Theo GLOBOCAN 2024, bệnh có 22.584 ca mắc mới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và chiếm 12,7% tổng số ca ung thư mắc mới. Số tử vong là 10.990 ca, cũng đứng thứ 3; có 56.793 người sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy việc phát hiện, điều trị và theo dõi bệnh đúng cách rất quan trọng.

Hướng dẫn của Bộ Y tế nhấn mạnh nội soi đại trực tràng kèm sinh thiết là bước quan trọng để chẩn đoán, trong đó mô bệnh học là phương pháp quyết định để khẳng định ung thư. Khi bệnh đã di căn, người bệnh nên được xét nghiệm các đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF. Kết quả này giúp bác sĩ đánh giá tiên lượng và cân nhắc khả năng sử dụng điều trị nhắm trúng đích. Với ung thư đại tràng giai đoạn II, xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR cũng có thể hỗ trợ quyết định điều trị bổ trợ.

Nếu có thay đổi thói quen đi tiêu, đi ngoài ra nhầy máu, đau bụng kéo dài, thiếu máu hoặc sụt cân, nên đi khám sớm tại cơ sở chuyên khoa ung bướu. Khi trao đổi về liệu pháp nhắm trúng đích, hãy hỏi bác sĩ về xét nghiệm cần làm, mục tiêu điều trị, tác dụng không mong muốn và quyền lợi bảo hiểm y tế để chủ động chuẩn bị chi phí.

Nguồn tham khảo

1. Toxicities of Fruquintinib in Gastrointestinal Malignancies: A Systematic Review and Meta-Analysis. PMC
2. Systemic inflammation and prognosis in patients with
3. The Role of Monoclonal Antibody Targeted Therapy (Panitumumab) in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer—A Narrative Review of Current Evidence and Emerging Therapeutic Strategies. PMC
4. New Treatment Strategy and Future Research Direction for
5. Case Report: Remarkable response to savolitinib plus chemotherapy and bevacizumab in second-line treatment of MET amplified colon cancer with liver metastasis. PMC
6. Epigallocatechin-3-Gallate, the green tea polyphenol suppresses expression of CD31 and VEGFR2 and enhances the chemotherapeutic potential of irinotecan in AOM/DSS model of colorectal cancer in mice. PMC
7. FOLFOX-based transarterial infusion chemotherapy for unresectable colorectal cancer: protocol of an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase II trial. PMC
8. RAF/MEK clamp inhibition with avutometinib and cetuximab in RAF1 S257L–mutated, anti-EGFR–refractory metastatic colorectal cancer in Gaucher’s disease. PMC