Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư đại trực tràng

Điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch có thể mang lại lợi ích quan trọng cho một số người bệnh ung thư đại trực tràng, đặc biệt khi ung thư đã di căn hoặc không còn phù hợp để phẫu thuật triệt căn. Tuy nhiên, không phải mọi khối u đều đáp ứng giống nhau, vì lựa chọn thuốc phụ thuộc rất nhiều vào xét nghiệm gen, đặc điểm sinh học của u, vị trí u và tình trạng sức khỏe của từng người.

Điều trị nhắm trúng đích là gì và ai có thể phù hợp?

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một protein, thụ thể hoặc bất thường gen cụ thể giúp tế bào ung thư phát triển. Khác với hóa trị truyền thống tác động lên nhiều tế bào đang phân chia, thuốc nhắm trúng đích hướng đến “điểm yếu” sinh học của khối u. Dù vậy, thuốc vẫn có thể gây tác dụng phụ và không thay thế hoàn toàn vai trò của hóa trị, phẫu thuật hoặc xạ trị.

Trong ung thư đại trực tràng di căn, bác sĩ thường cần xét nghiệm mô u hoặc xét nghiệm máu để tìm các dấu ấn như gen RAS, BRAF, khuếch đại HER2, bất thường hợp nhất gen NTRK, cũng như tình trạng sửa chữa bắt cặp sai DNA. Các xét nghiệm này giúp xác định người bệnh có thể hưởng lợi từ loại thuốc nào, đồng thời tránh dùng thuốc ít khả năng hiệu quả.

Ví dụ, một số thuốc nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, thường được gọi là EGFR, có thể được cân nhắc khi khối u không có đột biến RAS phù hợp. Hiệu quả của nhóm này còn có thể liên quan đến vị trí khối u, chẳng hạn u xuất phát từ đại tràng trái hay đại tràng phải. Với u có đột biến BRAF, khuếch đại HER2 hoặc bất thường NTRK, bác sĩ có thể cân nhắc các phác đồ nhắm vào đúng thay đổi phân tử đó nếu phù hợp với chỉ định, khả năng tiếp cận thuốc và tình trạng bệnh.

Một nhóm thuốc nhắm trúng đích khác tác động vào quá trình tạo mạch máu nuôi khối u. Những thuốc này thường được kết hợp với hóa trị ở ung thư di căn. Mục tiêu là hạn chế nguồn nuôi dưỡng khối u, nhưng việc dùng thuốc cần thận trọng ở người có nguy cơ chảy máu, tăng huyết áp, huyết khối, vết mổ chưa lành hoặc biến chứng đường tiêu hóa.

Liệu pháp miễn dịch có vai trò nổi bật khi nào?

Liệu pháp miễn dịch, đặc biệt thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn. Một cơ chế quan trọng liên quan đến các “phanh” miễn dịch như PD-1 và PD-L1. Khi các phanh này hoạt động quá mức, tế bào T, là một loại tế bào miễn dịch, có thể bị giảm khả năng tiêu diệt ung thư. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp giải phóng một phần sự kìm hãm đó.

Trong ung thư đại trực tràng, nhóm có khả năng đáp ứng miễn dịch rõ nhất là u có tình trạng mất chức năng sửa chữa bắt cặp sai DNA (dMMR) hoặc có bất ổn vi vệ tinh cao (MSI-H). Những khối u này thường tích lũy nhiều thay đổi DNA hơn, từ đó có thể tạo ra nhiều dấu hiệu lạ để hệ miễn dịch nhận biết.

Ngược lại, phần lớn ung thư đại trực tràng có vi vệ tinh ổn định (MSS). Nhóm này nhìn chung ít đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khi dùng đơn độc. Một lý do được nghiên cứu là trong nhiều u ổn định vi vệ tinh, tế bào T CD8, tức tế bào miễn dịch có vai trò tiêu diệt tế bào ung thư, khó xâm nhập vào bên trong khối u [3]. Vì vậy, không nên hiểu rằng mọi trường hợp ung thư đại trực tràng đều có thể dùng miễn dịch thay cho hóa trị.

Xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN vì thế rất quan trọng, không chỉ để chọn điều trị mà còn có thể gợi ý nguy cơ hội chứng ung thư di truyền ở một số gia đình. Bác sĩ có thể đề nghị xét nghiệm hóa mô miễn dịch trên mẫu mô u hoặc xét nghiệm phân tử, tùy tình huống lâm sàng.

Các dấu ấn dự báo đáp ứng và lý do vẫn có thể kháng thuốc

Tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) là một dấu ấn quan trọng, nhưng không bảo đảm mọi người bệnh đều đáp ứng. Một báo cáo ca bệnh ghi nhận người bệnh ung thư trực tràng di căn gan có thành phần u thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN nhưng không đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Phân tích thêm cho thấy các vùng khác nhau trong cùng khối u có đặc điểm sinh học không hoàn toàn giống nhau [4]. Điều này minh họa khái niệm “không đồng nhất trong u”: một mẫu sinh thiết nhỏ có thể chưa phản ánh đầy đủ mọi vùng của bệnh.

Gánh nặng đột biến khối u (TMB) cũng đang được nghiên cứu như một dấu ấn hỗ trợ dự báo. Gánh nặng đột biến khối u phản ánh mức độ tích lũy biến đổi DNA trong tế bào ung thư. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 221 người bệnh ung thư đại trực tràng di căn không thể phẫu thuật, tất cả được dùng thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 kết hợp hóa trị, nhóm có gánh nặng đột biến khối u cao có thời gian sống không tiến triển và thời gian sống toàn bộ tốt hơn nhóm gánh nặng đột biến khối u thấp. Nhóm gánh nặng đột biến khối u cao cũng có điểm chất lượng cuộc sống cao hơn trên các lĩnh vực chức năng của thang đánh giá EORTC QLQ C30 [1]. Tuy nhiên, đây là nghiên cứu hồi cứu, nên gánh nặng đột biến khối u cần được bác sĩ diễn giải cùng mất ổn định vi vệ tinh (MSI), thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN, kết quả gen khác và toàn bộ bối cảnh bệnh, thay vì dùng riêng lẻ để quyết định điều trị.

Kháng thuốc có thể xuất hiện ngay từ đầu, gọi là kháng nguyên phát, hoặc sau một thời gian đáp ứng, gọi là kháng mắc phải. Hệ vi sinh đường ruột, tức các vi sinh vật sống trong ruột, là một lĩnh vực đang được quan tâm vì có thể ảnh hưởng đến miễn dịch chống u. Các chất chuyển hóa do vi khuẩn tạo ra, bao gồm axit béo chuỗi ngắn, axit mật và các chất chuyển hóa từ tryptophan, có thể tương tác với miễn dịch và môi trường xung quanh khối u [2]. Tuy nhiên, đây vẫn là lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển. Người bệnh không nên tự dùng men vi sinh, kháng sinh, chế độ ăn cực đoan hoặc các sản phẩm quảng cáo “điều chỉnh hệ vi sinh để chữa ung thư” khi chưa hỏi bác sĩ.

Lợi ích, tác dụng phụ và theo dõi trong quá trình điều trị

Mục tiêu điều trị ở ung thư đại trực tràng di căn có thể là thu nhỏ u, làm chậm tiến triển, giảm triệu chứng, kéo dài thời gian sống và duy trì chất lượng sống. Với một số người bệnh, điều trị toàn thân hiệu quả còn có thể tạo cơ hội để can thiệp vào tổn thương di căn bằng phẫu thuật hoặc các phương pháp tại chỗ. Mục tiêu thực tế cần được trao đổi rõ giữa người bệnh, gia đình và nhóm điều trị.

Thuốc nhắm trúng đích có thể gây phát ban, tiêu chảy, mệt mỏi, tăng huyết áp, chảy máu, chậm lành vết thương hoặc những tác dụng phụ khác tùy loại thuốc. Liệu pháp miễn dịch có thể làm hệ miễn dịch tấn công nhầm cơ quan lành, gây viêm da, viêm ruột, viêm gan, rối loạn tuyến giáp, viêm phổi hoặc các biến chứng nội tiết. Các phản ứng này không phải lúc nào cũng xuất hiện ngay và đôi khi có thể nặng nếu trì hoãn xử trí.

Người bệnh nên báo sớm khi có tiêu chảy kéo dài, đau bụng tăng, sốt, khó thở, ho mới xuất hiện, vàng da, mệt bất thường, đau đầu nhiều, thay đổi thị lực, phát ban lan rộng hoặc huyết áp tăng. Không tự dùng thuốc chống tiêu chảy, thuốc nam, thực phẩm bổ sung hay ngừng điều trị mà không trao đổi với bác sĩ.

Lời khuyên thực tế để chuẩn bị điều trị

Hãy hỏi bác sĩ về bộ xét nghiệm sinh học của khối u, gồm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) và các thay đổi gen có thể điều trị được. Nếu kết quả xét nghiệm đã thực hiện từ lâu, mẫu mô ít, hoặc bệnh tiến triển không giống dự kiến, bác sĩ có thể cân nhắc đánh giá lại bằng mẫu u mới hoặc xét nghiệm máu trong những trường hợp phù hợp.

Thông tin chung an toàn là duy trì ăn uống đủ năng lượng và đạm, uống đủ nước nếu không bị bác sĩ hạn chế, vận động nhẹ theo khả năng, nghỉ ngơi hợp lý và kiểm soát các bệnh kèm theo. Khi đang điều trị, người bệnh nên mang theo danh sách toàn bộ thuốc và thực phẩm bổ sung đang dùng trong mỗi lần tái khám. Mỗi trường hợp ung thư đại trực tràng là khác nhau, vì vậy quyết định dùng thuốc nhắm trúng đích, miễn dịch, hóa trị hay phối hợp các phương pháp cần được trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị ung bướu.

Nguồn tham khảo

1. Tumor mutational burden as a prognostic biomarker for survival and quality of life in metastatic colorectal cancer patients receiving anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. PMC
2. Gut microbiome-mediated primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in MSI-H/dMMR colorectal cancer: mechanisms, biomarkers, and therapeutic implications-a narrative review. PMC
3. Supermeres Containing the Discoidin Domain Receptor 1 Extracellular Domain Promote Collagen Alignment and Immune Exclusion in Microsatellite-Stable Colorectal Cancer. PMC
4. Immune Checkpoint Inhibitor Resistance in Rectal Adenocarcinoma Containing a Mismatch Repair Deficiency Component: A Case Report. PMC