Liệu pháp miễn dịch trong ung thư đại trực tràng: những điều người bệnh nên biết

Khi được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, nhiều người bệnh và gia đình nghe nhắc đến “liệu pháp miễn dịch” như một hướng điều trị mới. Đây có thể là lựa chọn đem lại lợi ích rõ rệt cho một số nhóm người bệnh, đặc biệt khi ung thư đã di căn và khối u có những đặc điểm sinh học phù hợp. Tuy vậy, miễn dịch không phải là phương pháp hiệu quả như nhau cho mọi ung thư đại trực tràng. Kết quả điều trị phụ thuộc nhiều vào xét nghiệm phân tử của khối u, môi trường miễn dịch xung quanh khối u và khả năng xuất hiện tình trạng kháng thuốc.

Bài viết này giúp bạn hiểu vai trò hiện nay của liệu pháp miễn dịch, ý nghĩa của các xét nghiệm như mất ổn định vi vệ tinh (MSI), thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) và gánh nặng đột biến u, cũng như những hướng nghiên cứu đang được quan tâm. Mục tiêu là giúp bạn có thêm cơ sở để trao đổi với bác sĩ điều trị.

Liệu pháp miễn dịch là gì?

Hệ miễn dịch là mạng lưới bảo vệ tự nhiên của cơ thể. Một phần quan trọng của hệ này là tế bào T, trong đó tế bào T CD8 có thể nhận diện và tấn công các tế bào bất thường. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể sử dụng nhiều cơ chế để né tránh sự phát hiện và tấn công của hệ miễn dịch.

Một trong các cơ chế đó liên quan đến “điểm kiểm soát miễn dịch” hay immune checkpoint. Đây vốn là các tín hiệu giúp hệ miễn dịch không hoạt động quá mức. Nhưng tế bào ung thư có thể lợi dụng các tín hiệu này để làm tế bào T suy yếu hoặc giảm khả năng tấn công khối u.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, còn gọi là immune checkpoint inhibitor, nhằm tháo bớt một phần “phanh” miễn dịch này. Trong ung thư đại trực tràng, nhóm thuốc tác động lên đường truyền tín hiệu PD-1 và PD-L1 là nhóm được nghiên cứu nhiều. Khi phù hợp, điều trị có thể hỗ trợ tế bào miễn dịch nhận diện và kiểm soát ung thư tốt hơn.

Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc không chỉ phụ thuộc vào việc khối u có biểu hiện PD-L1 hay không. Ung thư đại trực tràng là bệnh rất không đồng nhất, nghĩa là các khối u ở những người bệnh khác nhau có thể khác nhau đáng kể về gene, mức độ đột biến, sự hiện diện của tế bào miễn dịch trong u và môi trường vi sinh vật trong ruột.

Vì sao mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) và thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) là những dấu hiệu quan trọng?

Hai thuật ngữ thường gặp khi nói về miễn dịch trong ung thư đại trực tràng là mất ổn định vi vệ tinh mức cao và thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN.

Mất ổn định vi vệ tinh (MSI) là viết tắt của tình trạng bất ổn vi vệ tinh, hay microsatellite instability. Vi vệ tinh là những đoạn DNA ngắn lặp lại. Khi hệ thống sửa chữa DNA của tế bào hoạt động không tốt, các lỗi trong những đoạn này có thể tích lũy. Mất ổn định vi vệ tinh mức cao, thường viết là mất ổn định vi vệ tinh mức cao, nghĩa là khối u có nhiều dấu hiệu bất ổn như vậy.

Thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN là viết tắt của thiếu hụt hệ thống sửa chữa bắt cặp sai DNA, hay deficient mismatch repair. Hệ thống này có vai trò phát hiện và sửa chữa một số lỗi phát sinh khi tế bào nhân đôi DNA. Khi hệ thống bị thiếu hụt, khối u có thể tích lũy nhiều biến đổi gene hơn.

Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã làm thay đổi việc điều trị ung thư đại trực tràng có mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN, đặc biệt ở bệnh di căn [2]. Một lý do quan trọng là các khối u này thường có sự hiện diện nhiều hơn của tế bào T CD8 trong mô u. Đây là loại tế bào miễn dịch có khả năng tham gia tấn công tế bào ung thư [3].

Dù vậy, mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN không bảo đảm rằng mọi người bệnh đều đáp ứng. Một số người có thể không đáp ứng ngay từ đầu, gọi là kháng thuốc nguyên phát. Một số khác có thể đáp ứng lúc đầu nhưng về sau ung thư tiến triển trở lại, gọi là kháng thuốc mắc phải [2]. Vì thế, kết quả xét nghiệm thuận lợi là cơ sở quan trọng để cân nhắc điều trị, nhưng vẫn cần theo dõi sát hiệu quả trên từng người.

Ung thư ổn định vi vệ tinh (MSS) vì sao thường khó đáp ứng hơn?

Phần lớn ung thư đại trực tràng được xếp vào nhóm ổn định vi vệ tinh, hay ổn định vi vệ tinh. Các nghiên cứu cho thấy ung thư ổn định vi vệ tinh thường ít đáp ứng với điều trị chẹn điểm kiểm soát miễn dịch [3].

Một nguyên nhân được quan tâm là nhiều khối u ổn định vi vệ tinh có quá ít tế bào T CD8 nằm bên trong khối u. Nếu ít tế bào miễn dịch tiếp cận được tế bào ung thư, việc dùng thuốc để tăng hoạt động của chúng có thể không mang lại hiệu quả rõ rệt.

Nghiên cứu về thụ thể DDR1, một loại protein liên quan đến collagen, gợi ý một cơ chế đáng chú ý. Collagen là thành phần cấu trúc trong mô. Trong một số ung thư đại trực tràng ổn định vi vệ tinh, DDR1 có thể góp phần làm các sợi collagen sắp xếp theo cách tạo thành rào cản, hạn chế tế bào T CD8 đi vào khối u [3]. Nói đơn giản, khối u không chỉ “trốn” bằng tín hiệu miễn dịch mà còn có thể tạo ra môi trường vật lý khiến tế bào miễn dịch khó tiếp cận mục tiêu.

Phát hiện này chưa đồng nghĩa với một phương pháp điều trị mới đã sẵn sàng cho người bệnh. Tuy nhiên, nó giúp giải thích vì sao chỉ tăng cường miễn dịch đôi khi chưa đủ, và vì sao các nghiên cứu đang tìm cách phối hợp miễn dịch với những hướng tác động vào môi trường xung quanh khối u.

Gánh nặng đột biến u có thể cung cấp thêm thông tin

Gánh nặng đột biến u, hay tumor mutational burden, thường viết là gánh nặng đột biến khối u (TMB), phản ánh số lượng đột biến được phát hiện trong khối u. Khi gánh nặng đột biến khối u cao, khối u có thể có nhiều biến đổi hơn. Điều này có thể tạo ra những dấu hiệu lạ giúp hệ miễn dịch nhận biết tế bào ung thư dễ hơn trong một số tình huống.

Một nghiên cứu hồi cứu trên 221 người bệnh ung thư đại trực tràng di căn không thể phẫu thuật, được điều trị bằng thuốc tác động PD-1 hoặc PD-L1 kết hợp hóa trị tiêu chuẩn, đã so sánh nhóm gánh nặng đột biến khối u cao với nhóm gánh nặng đột biến khối u thấp [1]. Nhóm gánh nặng đột biến khối u cao có thời gian sống không tiến triển và thời gian sống toàn bộ tốt hơn nhóm gánh nặng đột biến khối u thấp. Nhóm này cũng có điểm chất lượng cuộc sống cao hơn ở các lĩnh vực chức năng trong bộ câu hỏi EORTC QLQ C30 [1].

Kết quả này cho thấy gánh nặng đột biến khối u có thể là một dấu ấn sinh học có giá trị tiên lượng ở nhóm người bệnh được điều trị miễn dịch kết hợp hóa trị. Tuy nhiên, đây là nghiên cứu hồi cứu, nghĩa là dữ liệu được phân tích từ những người đã điều trị trong thực tế, không phải thử nghiệm được thiết kế để khẳng định một quan hệ nhân quả. Vì vậy, gánh nặng đột biến khối u nên được bác sĩ diễn giải cùng với mất ổn định vi vệ tinh (MSI), thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), đặc điểm bệnh, tình trạng toàn thân và các xét nghiệm khác, thay vì được dùng đơn lẻ để dự đoán chắc chắn kết quả.

Xét nghiệm không phải lúc nào cũng cho câu trả lời đơn giản

Xét nghiệm thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) thường có thể được thực hiện bằng nhuộm hóa mô miễn dịch để đánh giá sự hiện diện của các protein sửa chữa DNA. Trong khi đó, mất ổn định vi vệ tinh (MSI) có thể được đánh giá bằng các phương pháp xét nghiệm trên DNA của khối u. Thông thường, các kết quả này hỗ trợ lẫn nhau, nhưng đôi khi có thể không hoàn toàn trùng khớp.

Một báo cáo về gia đình có hội chứng Lynch cho thấy hai người thân có khối u mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) và gánh nặng đột biến khối u (TMB) cao, dù nhuộm hóa mô miễn dịch vẫn ghi nhận các protein sửa chữa bắt cặp sai hiện diện [6]. Một người trong gia đình đã có sự thu nhỏ đáng kể tổn thương sau điều trị miễn dịch [6]. Báo cáo này cho thấy việc nhuộm hóa mô miễn dịch còn bảo tồn protein không phải lúc nào cũng loại trừ hoàn toàn hội chứng Lynch hoặc tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức cao, nhất là khi người bệnh còn trẻ hoặc có tiền sử gia đình đáng ngờ.

Hội chứng Lynch là tình trạng di truyền làm tăng nguy cơ một số ung thư, trong đó có ung thư đại trực tràng. Nếu bác sĩ nghi ngờ, người bệnh có thể được đề nghị kết hợp nhiều bước đánh giá, như xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh, nhuộm hóa mô miễn dịch, giải trình tự khối u và xét nghiệm gene di truyền từ máu hoặc mô lành [6]. Việc xác định đúng không chỉ ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị mà còn có thể quan trọng đối với việc tư vấn nguy cơ cho người thân.

Vì sao khối u mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) vẫn có thể kháng miễn dịch?

Việc không đáp ứng hoặc mất đáp ứng với thuốc miễn dịch là một vấn đề đang được nghiên cứu tích cực. Các nhà khoa học quan tâm đến nhiều yếu tố, gồm thay đổi trong tế bào ung thư, môi trường miễn dịch quanh khối u và hệ vi sinh vật đường ruột.

Hệ vi sinh vật đường ruột, hay gut microbiome, gồm các vi sinh vật sống trong đường tiêu hóa. Chúng có thể tương tác với hệ miễn dịch thông qua các chất chuyển hóa, các tín hiệu viêm và ảnh hưởng lên môi trường của khối u. Tổng quan nghiên cứu cho thấy những thay đổi về cộng đồng vi sinh vật, cũng như các chất như axit béo chuỗi ngắn, axit mật, chất chuyển hóa từ tryptophan, inosine và polyamine, có thể liên quan đến đáp ứng miễn dịch chống ung thư và tình trạng kháng thuốc ở ung thư đại trực tràng mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN [2].

Tuy nhiên, đây là lĩnh vực phức tạp và còn nhiều câu hỏi chưa có câu trả lời chắc chắn. Sự hiện diện của một loại vi khuẩn trong mẫu u hoặc mẫu phân chưa tự động chứng minh rằng vi khuẩn đó còn sống, đang hoạt động hoặc trực tiếp gây ra một hiệu quả điều trị nào đó. Các nghiên cứu về vi khuẩn trong khối u cũng cần kiểm soát nguy cơ nhiễm bẩn mẫu và khác biệt giữa các kỹ thuật xét nghiệm [4].

Vì vậy, người bệnh không nên tự dùng men vi sinh, kháng sinh, chế độ ăn cực đoan hoặc bất kỳ biện pháp thay đổi hệ vi sinh nào với kỳ vọng chắc chắn làm tăng hiệu quả miễn dịch. Những can thiệp này cần được bác sĩ hoặc nhóm chuyên môn đánh giá trong bối cảnh cụ thể của từng người.

Có những hướng miễn dịch mới nào đang được nghiên cứu?

Nhiều hướng điều trị mới đang được phát triển nhằm giúp miễn dịch hiệu quả hơn ở ung thư đại trực tràng, đặc biệt là nhóm ổn định vi vệ tinh (MSS) vốn ít đáp ứng với thuốc hiện có.

Một hướng là phối hợp thuốc chẹn PD-1 với các thuốc tác động lên những đường truyền tín hiệu khác trong tế bào ung thư và môi trường miễn dịch. Trong nghiên cứu trên tế bào và mô hình chuột, hai chất ức chế đồng thời MAO A và HSP90 đã cho thấy khả năng tăng hiệu quả của điều trị kháng PD-1, đồng thời làm tăng sự xâm nhập của tế bào T CD8 vào khối u [5]. Dù kết quả này đáng quan tâm, đây vẫn là dữ liệu tiền lâm sàng, chưa đủ để khẳng định lợi ích hoặc độ an toàn trên người bệnh.

Một hướng khác là liệu pháp tế bào. Tế bào NK, hay natural killer, là một loại tế bào miễn dịch có thể nhận biết và tiêu diệt tế bào bất thường. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên mô hình chuột đã tạo tế bào NK mang thụ thể kháng nguyên dạng lai, gọi là CAR NK, nhắm đến chất chỉ điểm khối u CEA. Chất chỉ điểm khối u CEA là một dấu ấn thường được biểu hiện cao ở nhiều ung thư đại trực tràng [7]. Các tế bào CAR NK này cho thấy hoạt tính chống khối u CEA dương tính trong mô hình nghiên cứu [7].

Dù rất hứa hẹn, CAR NK nhắm chất chỉ điểm khối u CEA hiện nên được xem là hướng nghiên cứu. Kết quả ở tế bào hoặc chuột không thể thay thế dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ở người. Trước khi một phương pháp trở thành lựa chọn điều trị thường quy, cần có nghiên cứu kỹ về hiệu quả thực tế, liều dùng, độ an toàn, thời gian theo dõi và nhóm người bệnh phù hợp.

Người bệnh nên chuẩn bị gì khi trao đổi về miễn dịch?

Nếu đang điều trị ung thư đại trực tràng, đặc biệt khi bệnh đã di căn hoặc không thể phẫu thuật, bạn có thể hỏi bác sĩ về đặc điểm phân tử của khối u. Những câu hỏi hữu ích có thể bao gồm: Khối u của tôi là mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H), mất ổn định vi vệ tinh (MSI) thấp hay ổn định vi vệ tinh (MSS)? Có thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) hay không? Gánh nặng đột biến khối u (TMB) có được xét nghiệm không? Có dấu hiệu gợi ý hội chứng Lynch hoặc cần tư vấn di truyền hay không?

Bạn cũng nên cho bác sĩ biết đầy đủ các thuốc, thực phẩm bổ sung và sản phẩm hỗ trợ đang dùng. Điều này đặc biệt quan trọng nếu bạn đang cân nhắc thay đổi chế độ ăn, dùng probiotic hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng liên quan đến miễn dịch hay hệ vi sinh.

Liệu pháp miễn dịch mở ra cơ hội quan trọng cho một số người bệnh ung thư đại trực tràng, nhất là nhóm có mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN. Nhưng đây không phải là phương án phù hợp cho tất cả mọi người, và các dấu ấn như gánh nặng đột biến khối u, mất ổn định vi vệ tinh, thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN cần được hiểu trong bức tranh tổng thể. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung bướu của bạn để biết xét nghiệm nào phù hợp và lựa chọn điều trị nào phù hợp nhất với tình trạng riêng của bạn.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng là gánh nặng đáng lưu ý. Theo GLOBOCAN 2024, bệnh có 22.584 ca mắc mới, đứng thứ 3 trong các ung thư thường gặp và chiếm 12,7% tổng số ca ung thư mới. Số ca tử vong là 10.990, cũng xếp thứ 3; có 56.793 người đang sống trong 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy nhu cầu phát hiện sớm, điều trị đúng chuyên khoa và theo dõi lâu dài là rất lớn.

Hướng dẫn của Bộ Y tế nhấn mạnh nội soi đại trực tràng ống mềm kèm sinh thiết là phương pháp quan trọng để xác định vị trí, đặc điểm khối u và chẩn đoán bệnh. Chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) hoặc các phương pháp hình ảnh khác có thể được dùng để đánh giá giai đoạn và di căn. Mô bệnh học là căn cứ quyết định để khẳng định ung thư. Với một số người bệnh, xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR, cùng các xét nghiệm gen như KRAS, NRAS, BRAF khi bệnh đã di căn, có vai trò giúp bác sĩ đánh giá tiên lượng và lựa chọn hướng điều trị phù hợp.

Nếu có thay đổi thói quen đi ngoài, đi ngoài ra máu hoặc nhầy, đau bụng kéo dài, sụt cân, thiếu máu hay mệt nhiều, hãy đi khám sớm tại cơ sở chuyên khoa ung bướu. Khi trao đổi về liệu pháp miễn dịch, người bệnh nên hỏi bác sĩ về kết quả mất ổn định vi vệ tinh hoặc MMR, mục tiêu điều trị và các xét nghiệm cần thiết. Cũng nên hỏi rõ bộ phận tiếp đón hoặc công tác xã hội về quyền lợi bảo hiểm y tế, mức chi trả và thủ tục trước khi điều trị.

Nguồn tham khảo

1. Tumor mutational burden as a prognostic biomarker for survival and quality of life in metastatic colorectal cancer patients receiving anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. PMC
2. Gut microbiome-mediated primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in MSI-H/dMMR colorectal cancer: mechanisms, biomarkers, and therapeutic implications-a narrative review. PMC
3. Supermeres Containing the Discoidin Domain Receptor 1 Extracellular Domain Promote Collagen Alignment and Immune Exclusion in Microsatellite-Stable Colorectal Cancer. PMC
4. Advances in Spatial Heterogeneity and Cellular Localization Specificity of Intratumoral Bacteria. PMC
5. Dual MAO A and HSP90 inhibitors enhance anti-PD-1 therapy and suppress colorectal cancer. PMC
6. A Lynch Syndrome Family With Germline
7. CEA-targeted CAR-NK cells derived from embryonic stem cells exhibit potent anti-tumor activity against colorectal cancer. PMC