Liệu pháp miễn dịch trong ung thư nội mạc tử cung: những điều người bệnh nên biết

Ung thư nội mạc tử cung là ung thư xuất phát từ lớp niêm mạc lót bên trong tử cung. Điều trị thường bao gồm phẫu thuật và, tùy từng trường hợp, có thể phối hợp xạ trị hoặc điều trị toàn thân. Trong những năm gần đây, liệu pháp miễn dịch đã mở ra thêm lựa chọn cho một số người bệnh, đặc biệt khi ung thư tiến triển, tái phát hoặc có những đặc điểm phân tử nhất định [3][6].

Tuy nhiên, miễn dịch trị liệu không phải phù hợp như nhau cho mọi người bệnh ung thư nội mạc tử cung. Hiệu quả điều trị có liên quan chặt chẽ với sinh học của khối u, các xét nghiệm dấu ấn sinh học và điều trị trước đó [3]. Vì vậy, hiểu được vai trò của xét nghiệm phân tử có thể giúp người bệnh trao đổi rõ hơn với bác sĩ về lựa chọn điều trị của mình.

Liệu pháp miễn dịch là gì?

Hệ miễn dịch là cơ chế tự nhiên giúp cơ thể nhận diện và chống lại các tác nhân bất thường, trong đó có tế bào ung thư. Nhưng khối u có thể tạo ra những tín hiệu làm suy yếu hoặc “phanh” hoạt động của tế bào miễn dịch, khiến cơ thể khó tấn công ung thư.

Một nhóm thuốc quan trọng trong ung thư nội mạc tử cung là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, còn gọi là immune checkpoint inhibitors, viết tắt là ICI [3]. Các thuốc này có thể giúp giải phóng một phần “phanh” của hệ miễn dịch để tế bào miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn.

Trong các nghiên cứu và báo cáo được tóm tắt, thuốc ức chế PD-1, tức programmed cell death protein 1, là một hướng điều trị được đề cập nhiều. Pembrolizumab là một thuốc đã được sử dụng trong một số tình huống, và sintilimab là thuốc được ghi nhận trong một báo cáo ca bệnh bảo tồn khả năng sinh sản [2][4]. Việc một loại thuốc có thể được cân nhắc hay không phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, loại mô bệnh học, kết quả xét nghiệm khối u, điều trị đã nhận trước đó và điều kiện tiếp cận điều trị.

Vì sao xét nghiệm MMR và mất ổn định vi vệ tinh (MSI) đặc biệt quan trọng?

Một trong những thông tin có giá trị nhất khi cân nhắc miễn dịch trị liệu là tình trạng sửa chữa bắt cặp sai của DNA, gọi là mismatch repair, viết tắt là MMR.

DNA là vật liệu mang thông tin di truyền của tế bào. Khi tế bào phân chia, DNA có thể phát sinh lỗi. Hệ thống MMR có nhiệm vụ sửa một số lỗi này. Nếu hệ thống hoạt động kém hoặc bị mất chức năng, khối u được gọi là thiếu hụt sửa chữa bắt cặp sai, hay thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR). Một cách đánh giá liên quan là tình trạng bất ổn vi vệ tinh cao (MSI-H). Ngược lại, khối u có hệ thống MMR còn hoạt động được gọi là pMMR, và thường đi kèm tình trạng ổn định vi vệ tinh (MSS) [6].

Tình trạng MMR đã chuyển từ vai trò chủ yếu trong sàng lọc ung thư di truyền sang một dấu ấn dự báo quan trọng cho miễn dịch trị liệu trong ung thư nội mạc tử cung [6]. Các tổng quan cho thấy khác biệt về lợi ích điều trị giữa nhóm thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao và nhóm hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN còn nguyên hoặc ổn định vi vệ tinh là đáng kể. Do đó, xét nghiệm giúp bác sĩ chọn người bệnh có khả năng hưởng lợi nhiều hơn từ điều trị miễn dịch [6].

Đây không chỉ là một xét nghiệm “bổ sung”. Kết quả MMR có thể ảnh hưởng đến kế hoạch điều trị ung thư tái phát hoặc tiến triển. Xét nghiệm cũng có thể gợi ý nhu cầu đánh giá nguy cơ ung thư di truyền trong một số hoàn cảnh, chẳng hạn hội chứng Lynch [2][6].

Các con đường xét nghiệm được đề cập gồm nhuộm hóa mô miễn dịch để đánh giá bốn protein MMR, xét nghiệm methyl hóa vùng khởi động của gen MLH1, xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh và, trong một số trường hợp chọn lọc, giải trình tự gen thế hệ mới [6]. Người bệnh có thể hỏi bác sĩ xem mẫu mô của mình đã được làm xét nghiệm MMR hay chưa, kết quả là gì và kết quả đó có ý nghĩa thế nào đối với điều trị.

Những người bệnh nào có thể được cân nhắc miễn dịch trị liệu?

Miễn dịch trị liệu được xem là đặc biệt có ý nghĩa ở ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát, khi cần điều trị toàn thân [3][6]. Việc lựa chọn thuốc và thời điểm dùng thuốc cần dựa trên từng cá thể, thay vì chỉ dựa vào tên gọi chung là ung thư nội mạc tử cung.

Nhóm có khối u thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) là nhóm nổi bật vì dấu ấn này liên quan đến khả năng đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch [3][6]. Điều này phản ánh nguyên tắc điều trị theo đặc điểm sinh học của khối u. Nói cách khác, hai người cùng được chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung nhưng có kết quả phân tử khác nhau có thể được tư vấn các lựa chọn khác nhau.

Bên cạnh MMR, một số đặc điểm phân tử khác cũng đang được quan tâm. Khối u có đột biến POLE có thể có rất nhiều đột biến và tính sinh miễn dịch cao. Một báo cáo đã mô tả người bệnh ung thư nội mạc tử cung thể mất biệt hóa, có đột biến POLE và di căn não, được điều trị đa chuyên khoa bao gồm pembrolizumab, với kiểm soát bệnh kéo dài [4]. Đây là thông tin đáng chú ý, nhưng là báo cáo về một trường hợp hiếm gặp. Vì vậy, không nên xem đây là bằng chứng rằng mọi người bệnh có đột biến POLE hoặc cùng loại ung thư đều sẽ có kết quả tương tự.

Trong thực hành, bác sĩ cần xem xét đầy đủ loại ung thư, mức độ lan rộng, vị trí tái phát, thể trạng, bệnh kèm theo, các điều trị trước đây, nguy cơ độc tính và mong muốn của người bệnh [3]. Chẳng hạn, tăng huyết áp, rối loạn chức năng thận và hội chứng chuyển hóa là các bệnh kèm theo được nhắc đến trong bối cảnh điều trị ung thư nội mạc tử cung và có thể làm việc điều trị trở nên phức tạp hơn [9].

Miễn dịch trị liệu có thay thế phẫu thuật không?

Với ung thư giai đoạn sớm, phẫu thuật vẫn là một phần quan trọng của điều trị. Phẫu thuật cắt tử cung là điều trị tiêu chuẩn và thường đồng nghĩa người bệnh không thể mang thai sau đó [7]. Với bệnh giai đoạn sớm, phương pháp ít xâm lấn đã được thiết lập. Trong khi đó, với bệnh tiến triển cần phẫu thuật giảm khối u, mổ mở vẫn giữ vai trò quan trọng [5].

Miễn dịch trị liệu không nên được hiểu là thay thế hoàn toàn phẫu thuật cho tất cả mọi người. Vai trò của thuốc miễn dịch phụ thuộc vào bối cảnh bệnh và có thể là một phần trong chiến lược điều trị đa mô thức, nghĩa là phối hợp nhiều chuyên khoa và nhiều phương pháp [3][4].

Ở các trường hợp ung thư tái phát hoặc tiến triển, điều trị toàn thân có thể trở thành trọng tâm. Khi đó, xét nghiệm MMR và các dấu ấn phân tử khác giúp định hướng liệu pháp phù hợp hơn [3][6].

Bảo tồn khả năng sinh sản: cơ hội mới nhưng cần thận trọng

Một số người bệnh còn trẻ có mong muốn sinh con và có thể quan tâm đến điều trị bảo tồn tử cung. Các phương pháp bảo tồn sinh sản truyền thống chủ yếu dựa vào progestin, một nhóm thuốc có tác dụng giống progesterone [7]. Tuy nhiên, hiệu quả của phương pháp này không giống nhau ở mọi nhóm phân tử.

Tổng quan về điều trị bảo tồn khả năng sinh sản cho thấy người bệnh có ung thư thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) có thể có nguy cơ tái phát cao hơn sau khi đã đạt đáp ứng hoàn toàn với progestin. Ngược lại, nhóm có đột biến POLE thường có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn, còn nhóm bất thường p53 hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN được ghi nhận có tiên lượng kém hơn trong bối cảnh bảo tồn sinh sản [7].

Một báo cáo ca bệnh ở người mang biến thể gây bệnh di truyền MSH2, liên quan hội chứng Lynch, đã minh họa một hướng đi mới. Người bệnh ban đầu không đạt đáp ứng hoàn toàn sau thời gian dài điều trị progestin. Sau đó, bệnh nhân được dùng thuốc ức chế PD-1 sintilimab kết hợp leuprorelin acetate và dụng cụ tử cung giải phóng levonorgestrel. Phác đồ này đạt đáp ứng hoàn toàn kéo dài. Sau khi xác nhận bệnh thuyên giảm, người bệnh thực hiện xét nghiệm di truyền tiền làm tổ cho bệnh đơn gen, gọi là PGT M, và chuyển phôi không mang biến thể gây bệnh trong gia đình, kết quả sinh một em bé khỏe mạnh [2].

Câu chuyện này đem lại hy vọng nhưng cũng cần được nhìn nhận đúng mức. Đây là một ca bệnh đơn lẻ, không phải bằng chứng để áp dụng rộng rãi cho tất cả người bệnh mong muốn bảo tồn sinh sản. Điều trị bảo tồn tử cung trong ung thư nội mạc tử cung cần được đánh giá kỹ về giai đoạn bệnh, mô bệnh học, yếu tố phân tử, nguy cơ tái phát và khả năng theo dõi chặt chẽ [2][7].

Nếu đang mong muốn có con, người bệnh nên trao đổi sớm với bác sĩ ung thư phụ khoa và chuyên gia hỗ trợ sinh sản. Việc trao đổi sớm có thể giúp cân nhắc mục tiêu kiểm soát ung thư cùng với kế hoạch sinh sản và, khi phù hợp, tư vấn về nguy cơ di truyền.

Theo dõi hiệu quả và an toàn trong quá trình điều trị

Mục tiêu của điều trị không chỉ là làm khối u thu nhỏ. Bác sĩ còn quan tâm đến thời gian bệnh không tiến triển, thời gian sống, mức độ kiểm soát bệnh và ảnh hưởng của điều trị đối với sức khỏe, sinh hoạt hằng ngày [3][8].

Trong ung thư tái phát, lựa chọn điều trị có thể trở nên hạn chế sau hóa trị hoặc miễn dịch trị liệu. Một thử nghiệm giai đoạn II đã nghiên cứu sacituzumab govitecan, một liên hợp kháng thể thuốc nhắm vào Trop 2, ở người bệnh ung thư tử cung dai dẳng hoặc tái phát đã tiến triển sau ít nhất một phác đồ hóa trị [8]. Đây không phải là thuốc miễn dịch theo nghĩa thuốc ức chế điểm kiểm soát, nhưng nghiên cứu này cho thấy nhu cầu tiếp tục phát triển lựa chọn mới cho người bệnh đã điều trị nhiều bước.

Tất cả điều trị chống ung thư, bao gồm miễn dịch trị liệu, đều cần được theo dõi về an toàn và độc tính [3]. Người bệnh không nên tự đánh giá hiệu quả chỉ dựa trên cảm giác chủ quan. Bác sĩ có thể theo dõi bằng thăm khám, hình ảnh học, xét nghiệm và đánh giá triệu chứng, tùy kế hoạch điều trị cụ thể.

Hoạt động thể chất cũng đang được nghiên cứu như một yếu tố có thể ảnh hưởng đến môi trường miễn dịch của khối u và độ nhạy với thuốc. Các bằng chứng được tổng hợp cho thấy vận động có thể liên quan đến thay đổi tế bào miễn dịch trong môi trường khối u, nhưng các tác giả cũng nhấn mạnh cần phân biệt kết quả tiền lâm sàng với thực tế điều trị trên người [9]. Vì vậy, vận động không thay thế thuốc điều trị ung thư. Nếu muốn tập luyện, người bệnh nên chọn mức vận động phù hợp với thể trạng và trao đổi với nhóm điều trị.

Công bằng trong tiếp cận điều trị là một phần của chăm sóc

Sự phát triển của miễn dịch trị liệu chỉ thực sự có ý nghĩa khi người bệnh có thể tiếp cận chẩn đoán sớm, xét nghiệm phân tử và thuốc điều trị phù hợp. Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ về người bệnh được dùng miễn dịch trị liệu ngay từ tuyến đầu cho thấy điều trị này có thể làm giảm chênh lệch sống còn giữa người bệnh da đen không gốc Hispanic và người bệnh da trắng không gốc Hispanic. Tuy nhiên, người bệnh Hispanic vẫn có kết quả kém hơn đáng kể [1].

Kết quả này nhắc rằng thuốc mới không tự động xóa bỏ mọi bất bình đẳng. Khả năng tiếp cận xét nghiệm, chẩn đoán sớm, điều trị mới và chăm sóc liên tục đều có thể ảnh hưởng đến kết quả [1]. Với từng người bệnh, việc được giải thích rõ ràng về xét nghiệm cần làm, mục tiêu điều trị và các lựa chọn phù hợp là một phần thiết yếu của chăm sóc lấy người bệnh làm trung tâm.

Điều người bệnh có thể hỏi bác sĩ

Khi được tư vấn miễn dịch trị liệu, người bệnh có thể hỏi liệu khối u đã được xét nghiệm MMR hoặc mất ổn định vi vệ tinh (MSI) chưa; kết quả là thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H), hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN còn nguyên (pMMR) hay ổn định vi vệ tinh (MSS); có cần xét nghiệm gen hoặc tư vấn di truyền hay không; mục tiêu của điều trị là gì; và việc theo dõi hiệu quả cũng như an toàn sẽ được thực hiện ra sao.

Miễn dịch trị liệu là một tiến bộ quan trọng trong ung thư nội mạc tử cung, nhất là khi được lựa chọn dựa trên đặc điểm phân tử như thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao. Dù vậy, đây không phải một giải pháp giống nhau cho mọi trường hợp. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung thư hoặc bác sĩ ung thư phụ khoa để hiểu rõ đặc điểm khối u, lợi ích có thể kỳ vọng, giới hạn của điều trị và kế hoạch phù hợp nhất với hoàn cảnh của bạn.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư thân tử cung, trong đó chủ yếu là ung thư nội mạc tử cung, là vấn đề sức khỏe cần được quan tâm. Theo GLOBOCAN 2024, trong năm 2024 Việt Nam ghi nhận 2.262 ca mắc mới, xếp thứ 15 trong các loại ung thư và chiếm 1,3% tổng số ca ung thư. Bệnh gây 733 ca tử vong, xếp thứ 20; đồng thời có 6.614 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán.

Những con số này cho thấy nhiều người bệnh vẫn có cơ hội sống lâu dài sau chẩn đoán, đặc biệt khi được phát hiện và điều trị phù hợp. Với người đang tìm hiểu về liệu pháp miễn dịch, cần biết rằng đây không phải lựa chọn giống nhau cho mọi trường hợp. Bác sĩ sẽ cân nhắc giai đoạn bệnh, kết quả xét nghiệm mô bệnh học và các đặc điểm của khối u để quyết định liệu phương pháp này có phù hợp hay không.

Người bệnh nên khám và theo dõi tại cơ sở chuyên khoa ung bướu, nơi có phối hợp giữa bác sĩ phụ khoa ung thư, ung bướu nội khoa, giải phẫu bệnh và chẩn đoán hình ảnh. Khi tư vấn điều trị, hãy hỏi rõ mục tiêu điều trị, lợi ích và tác dụng không mong muốn có thể gặp, chi phí dự kiến và quyền lợi bảo hiểm y tế để chủ động chuẩn bị.

Nguồn tham khảo

1. The Impact of Racial and Ethnic Background on Overall Survival in Endometrial Cancer Patients Receiving Immunotherapy as Front-Line Treatment. PMC
2. Case Report: Immunotherapy-containing fertility-sparing treatment integrated with preimplantation genetic testing resulting in live birth in Lynch syndrome-associated endometrial cancer. PMC
3. Immunotherapy in Gynecologic Cancers: Current Evidence, Biomarker-Driven Practice, and Future Directions. PMC
4. Durable disease control following multidisciplinary treatment including pembrolizumab in POLE -mutated dedifferentiated endometrial carcinoma with brain metastases. PMC
5. The evolving role of open abdominal surgery in gynecological malignancies in the era of minimally invasive and precision oncology. PMC
6. The economic value of mismatch repair–guided immunotherapy in endometrial cancer: companion testing and patient selection. PMC
7. Molecular classification and immunotherapy in fertility-sparing treatment for endometrial cancer: opportunities and challenges. PMC
8. A Phase II Evaluation of the Efficacy and Safety of Sacituzumab Govitecan in Patients with Recurrent Uterine Cancer. PMC
9. Physical activity as a molecular modulator to enhance immunotherapy and drug sensitivity in the endometrial cancer–comorbidity continuum. PMC