Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư nội mạc tử cung

Điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch đang mở rộng lựa chọn cho người bệnh ung thư nội mạc tử cung, đặc biệt khi bệnh tái phát, lan rộng hoặc có một số dấu ấn sinh học phù hợp. Tuy vậy, không phải mọi người bệnh đều đáp ứng như nhau: hiệu quả điều trị phụ thuộc nhiều vào đặc điểm phân tử của khối u, giai đoạn bệnh, các điều trị đã dùng trước đó và sức khỏe tổng thể của từng người.

Vì sao cần xét nghiệm đặc điểm phân tử của khối u?

Ung thư nội mạc tử cung không phải là một bệnh duy nhất. Các khối u có thể khác nhau về hình thái dưới kính hiển vi, tốc độ phát triển, gen bị biến đổi và cách hệ miễn dịch nhận diện tế bào ung thư. Vì vậy, cùng một phác đồ có thể rất phù hợp với người này nhưng ít hiệu quả với người khác.

Trước khi cân nhắc thuốc miễn dịch hoặc thuốc nhắm trúng đích, bác sĩ thường cần đánh giá mẫu mô u. Một số xét nghiệm quan trọng gồm tình trạng sửa chữa bắt cặp sai DNA, gọi tắt là MMR; tình trạng mất chức năng MMR gọi là MMRd. Xét nghiệm cũng có thể tìm biến đổi gen POLE, đánh giá thụ thể HER2, protein p53 và các dấu ấn khác tùy loại ung thư.

Thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN có ý nghĩa đặc biệt trong ung thư nội mạc tử cung. Khi hệ thống sửa chữa DNA của tế bào bị khiếm khuyết, tế bào ung thư có thể tích lũy nhiều bất thường gen hơn. Điều này khiến khối u có thể tạo ra nhiều tín hiệu “lạ” hơn đối với hệ miễn dịch, từ đó có khả năng đáp ứng tốt hơn với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Một tổng quan về miễn dịch trị liệu trong ung thư phụ khoa nhận định lợi ích rõ nhất của phương pháp này xuất hiện khi lựa chọn điều trị dựa trên sinh học khối u, điển hình là thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN ở ung thư nội mạc tử cung [6].

Xét nghiệm còn quan trọng để phát hiện hội chứng Lynch, một tình trạng di truyền làm tăng nguy cơ một số ung thư, bao gồm ung thư nội mạc tử cung. Trong một ca bệnh liên quan biến thể gen MSH2 của hội chứng Lynch, khối u không đáp ứng hoàn toàn sau điều trị nội tiết bảo tồn sinh sản kéo dài, nhưng đạt đáp ứng hoàn toàn sau điều trị phối hợp có thuốc miễn dịch nhắm PD-1 [4]. Đây là một trường hợp đơn lẻ, không có nghĩa mọi người bệnh hội chứng Lynch đều nên áp dụng đúng phác đồ này, nhưng cho thấy xét nghiệm di truyền và phân tử có thể làm thay đổi đáng kể hướng điều trị.

Liệu pháp miễn dịch hoạt động như thế nào?

Hệ miễn dịch vốn có khả năng nhận diện và tiêu diệt tế bào bất thường. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể tạo ra các “phanh” làm tế bào miễn dịch giảm hoạt động. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp tháo bớt các phanh này, để tế bào miễn dịch có cơ hội tấn công ung thư tốt hơn.

Nhóm thuốc được nhắc đến nhiều trong ung thư nội mạc tử cung là thuốc tác động lên trục PD-1 và PD-L1. Pembrolizumab và sintilimab là các ví dụ về thuốc nhắm vào PD-1 được đề cập trong những báo cáo nghiên cứu. Những thuốc này không trực tiếp “đầu độc” tế bào ung thư như hóa trị, mà điều chỉnh phản ứng miễn dịch của cơ thể. Vì vậy, thời điểm xuất hiện hiệu quả và kiểu tác dụng phụ cũng khác hóa trị.

Người bệnh có thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (MMRd) thường là nhóm được quan tâm nhiều khi cân nhắc miễn dịch trị liệu [6]. Một nhóm khác là khối u có đột biến POLE. Các khối u mang biến đổi POLE có thể có rất nhiều đột biến và tính sinh miễn dịch cao, tức dễ kích thích hệ miễn dịch hơn. Báo cáo về một người bệnh ung thư nội mạc tử cung thể mất biệt hóa, có đột biến POLE và di căn não, ghi nhận kiểm soát bệnh kéo dài sau điều trị đa chuyên khoa bao gồm pembrolizumab [7]. Kết quả này đáng khích lệ nhưng vẫn là bằng chứng từ một ca bệnh hiếm, không thể thay thế các nghiên cứu lớn hoặc quyết định cá thể hóa của bác sĩ.

Miễn dịch trị liệu có thể được sử dụng một mình hoặc phối hợp với phương pháp khác, tùy bối cảnh. Bác sĩ sẽ cân nhắc bệnh mới chẩn đoán hay tái phát, có thể phẫu thuật không, đã hóa trị chưa, có di căn không và đặc điểm xét nghiệm mô u. Điều quan trọng là người bệnh không nên hiểu rằng “càng dùng miễn dịch sớm càng tốt”. Điều trị cần được lựa chọn theo chỉ định cụ thể và khả năng cân bằng lợi ích với nguy cơ.

Điều trị nhắm trúng đích: nhắm vào điểm yếu riêng của khối u

Điều trị nhắm trúng đích dùng thuốc tác động vào một protein, thụ thể hoặc đường truyền tín hiệu đang thúc đẩy tế bào ung thư phát triển. So với hóa trị, thuốc nhắm trúng đích được thiết kế để chọn lọc hơn về cơ chế, nhưng không đồng nghĩa là không có tác dụng phụ hoặc luôn hiệu quả hơn.

HER2 là một dấu ấn đáng chú ý ở một số ung thư nội mạc tử cung, đặc biệt những khối u độ ác tính cao. Nghiên cứu đánh giá biểu hiện HER2 cho thấy mức HER2 rất cao, được gọi là HER2 IHC 3+, gặp nhiều hơn ở nhóm ung thư độ cao. Mức biểu hiện này liên quan với tuổi lớn hơn, tình trạng xâm nhập mạch máu hoặc bạch huyết đáng kể và thời gian sống không tiến triển cũng như sống toàn bộ ngắn hơn [5]. Điều này gợi ý HER2 vừa có thể giúp nhận diện nhóm nguy cơ cao, vừa là mục tiêu điều trị tiềm năng.

Các thuốc hướng HER2, trong đó có trastuzumab deruxtecan, đang được quan tâm ở các trường hợp khối u có biểu hiện HER2 phù hợp [5]. Tuy nhiên, việc dùng thuốc cần dựa trên xét nghiệm HER2 được thực hiện và đọc kết quả cẩn thận. Không nên suy luận rằng chỉ cần ung thư nội mạc tử cung là có thể dùng thuốc kháng HER2.

Một số hướng nhắm trúng đích khác hiện còn ở giai đoạn nghiên cứu. Nghiên cứu về khối u có biểu hiện thụ thể estrogen alpha thấp cho thấy estradiol có thể thúc đẩy sự tăng sinh, xâm lấn và di chuyển của tế bào ung thư qua trục GPER, SphK1 và ERK. Trong mô hình tế bào và động vật, ức chế các mắt xích này làm giảm tác động thúc đẩy u của estradiol [2]. Đây là dữ liệu có giá trị để hiểu cơ chế bệnh, nhưng chưa có nghĩa thuốc ức chế GPER, SphK1 hoặc ERK đã trở thành lựa chọn chuẩn cho mọi người bệnh.

Tương tự, một nghiên cứu khác cho thấy tín hiệu từ tế bào thần kinh có thể liên quan đến sự phát triển của ung thư nội mạc tử cung, và ức chế kinase phụ thuộc cyclin là một hướng tiềm năng trong thực nghiệm [3]. Người bệnh nên phân biệt rõ giữa nghiên cứu trong phòng thí nghiệm với điều trị đã được chứng minh hiệu quả trong thực hành lâm sàng.

Lợi ích, rủi ro và những điều cần theo dõi

Lợi ích quan trọng nhất của điều trị cá thể hóa là tăng cơ hội chọn đúng thuốc cho đúng khối u. Tuy nhiên, mọi phương pháp đều có mặt hạn chế. Miễn dịch trị liệu có thể kích hoạt hệ miễn dịch tấn công cả cơ quan lành, gây viêm ở da, ruột, phổi, gan, tuyến nội tiết hoặc các cơ quan khác. Một số triệu chứng như tiêu chảy kéo dài, khó thở, ho tăng lên, vàng da, mệt mỏi bất thường, đau đầu mới xuất hiện hoặc thay đổi thị lực cần được báo sớm cho đội ngũ điều trị.

Thuốc nhắm trúng đích cũng có các nguy cơ riêng tùy cơ chế thuốc, chẳng hạn ảnh hưởng huyết áp, tiêu hóa, da, máu, tim hoặc phổi. Vì thế, tái khám đúng hẹn, xét nghiệm theo dõi và báo đầy đủ các thuốc đang dùng, kể cả thuốc nam hay thực phẩm bổ sung, là rất cần thiết.

Khả năng tiếp cận xét nghiệm phân tử và thuốc mới cũng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Nghiên cứu tại Hoa Kỳ cho thấy miễn dịch trị liệu có thể thu hẹp phần nào chênh lệch sống còn giữa người bệnh da đen không phải gốc Tây Ban Nha và người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha, nhưng người bệnh gốc Tây Ban Nha vẫn có kết quả kém hơn đáng kể [1]. Điều này nhấn mạnh rằng ngoài thuốc, việc được chẩn đoán sớm, làm xét nghiệm đầy đủ và tiếp cận điều trị công bằng cũng rất quan trọng.

Người bệnh nên trao đổi gì với bác sĩ?

Bạn có thể hỏi bác sĩ: khối u của tôi đã được xét nghiệm MMR, POLE, HER2, p53 hoặc các dấu ấn cần thiết chưa; tôi có phù hợp với miễn dịch trị liệu hay thuốc nhắm trúng đích không; mục tiêu điều trị là chữa khỏi, kiểm soát bệnh hay giảm triệu chứng; và dấu hiệu tác dụng phụ nào cần liên hệ ngay.

Nếu còn mong muốn sinh con, cần trao đổi sớm với bác sĩ ung bướu phụ khoa và chuyên gia hỗ trợ sinh sản. Ca bệnh hội chứng Lynch đạt sinh con khỏe mạnh sau điều trị bảo tồn, miễn dịch trị liệu và xét nghiệm phôi cho thấy khả năng này có thể tồn tại ở một số tình huống rất chọn lọc [4]. Dù vậy, bảo tồn sinh sản trong ung thư nội mạc tử cung cần đánh giá cực kỳ chặt chẽ vì luôn phải ưu tiên an toàn ung thư học.

Mỗi trường hợp ung thư nội mạc tử cung là khác nhau. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị để hiểu kết quả xét nghiệm của chính mình và cùng lựa chọn kế hoạch phù hợp nhất.

Nguồn tham khảo

1. The Impact of Racial and Ethnic Background on Overall Survival in Endometrial Cancer Patients Receiving Immunotherapy as Front-Line Treatment. PMC
2. Estradiol Promotes Tumor Progression in ERα‐Low Endometrial Cancer via the GPER/SphK1 Pathway. PMC
3. Inhibition of Cyclin-dependent Kinase Counteracts Neuron-promoted Bladder and Endometrial Tumorigenesis: A Systematic Analysis. PMC
4. Case Report: Immunotherapy-containing fertility-sparing treatment integrated with preimplantation genetic testing resulting in live birth in Lynch syndrome-associated endometrial cancer. PMC
5. Clinicopathological Differences in HER2 Immunohistochemical Expression Between Low-Grade Endometrial Cancer with p53-Abnormal Expression and High-Grade Endometrial Cancer. PMC
6. Immunotherapy in Gynecologic Cancers: Current Evidence, Biomarker-Driven Practice, and Future Directions. PMC
7. Durable disease control following multidisciplinary treatment including pembrolizumab in POLE -mutated dedifferentiated endometrial carcinoma with brain metastases. PMC