Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư nội mạc tử cung: những điều người bệnh nên biết

Hiểu đúng về liệu pháp nhắm trúng đích

Ung thư nội mạc tử cung là ung thư xuất phát từ lớp niêm mạc lót bên trong tử cung. Với bệnh ở giai đoạn sớm, phẫu thuật cắt tử cung thường là phương pháp điều trị chuẩn. Tuy vậy, khi ung thư có nguy cơ cao, tái phát hoặc lan rộng, bác sĩ có thể cần cân nhắc thêm các phương pháp điều trị toàn thân, tức là thuốc đi vào máu để tác động đến tế bào ung thư ở nhiều vị trí trong cơ thể [6].

Liệu pháp nhắm trúng đích là cách dùng thuốc nhằm tác động vào một đặc điểm sinh học cụ thể của tế bào ung thư hoặc môi trường xung quanh khối u. Đặc điểm này có thể là một protein tăng hoạt động, một thụ thể trên bề mặt tế bào, một con đường truyền tín hiệu giúp tế bào phân chia, hoặc một cơ chế giúp tế bào sống sót trước điều trị.

Điều quan trọng là liệu pháp nhắm trúng đích không phải là một thuốc duy nhất phù hợp cho tất cả mọi người. Khả năng một thuốc có ích phụ thuộc vào loại mô bệnh học, mức độ tiến triển, kết quả xét nghiệm dấu ấn sinh học và tình trạng sức khỏe chung của từng người bệnh. Vì vậy, xét nghiệm mô khối u có vai trò ngày càng quan trọng trong việc lựa chọn điều trị.

Các nghiên cứu được tóm tắt ở đây đề cập chủ yếu đến mục tiêu HER2, hoạt động của cyclin dependent kinase, enzyme ferrochelatase và các tín hiệu liên quan đến thần kinh trong môi trường khối u. Một số dữ liệu đã có từ người bệnh, nhưng một số khác mới dừng ở nghiên cứu tế bào trong phòng thí nghiệm. Hiểu sự khác biệt này sẽ giúp người bệnh đặt kỳ vọng thực tế hơn.

HER2: một dấu ấn quan trọng có thể hướng dẫn điều trị

HER2 là một protein có thể hiện diện trên bề mặt tế bào. Ở một số ung thư, HER2 được biểu hiện nhiều hơn hoặc hoạt động mạnh hơn, từ đó có thể liên quan đến sự phát triển của khối u. Việc đánh giá HER2 thường được thực hiện bằng nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC). Kết quả thường được phân thành các mức như 1+, 2+ hoặc 3+, trong đó mức 3+ thể hiện biểu hiện mạnh theo hệ thống chấm điểm của xét nghiệm.

Một nghiên cứu so sánh biểu hiện HER2 ở các nhóm ung thư nội mạc tử cung khác nhau cho thấy HER2 IHC 3+ gặp nhiều hơn ở nhóm ung thư độ cao so với nhóm ung thư độ thấp nhưng có biểu hiện p53 bất thường [2]. p53 là một protein liên quan đến kiểm soát sự phát triển tế bào. Khi biểu hiện p53 bất thường, khối u có thể có những đặc điểm sinh học khác với khối u có p53 kiểu hoang dại.

Nghiên cứu này cũng ghi nhận HER2 IHC 3+ liên quan với tuổi cao hơn, tình trạng xâm lấn đáng kể vào khoảng mạch máu hoặc mạch bạch huyết, và thời gian sống không tiến triển cũng như thời gian sống toàn bộ ngắn hơn [2]. Điều này không có nghĩa rằng mọi người có HER2 3+ đều sẽ có diễn tiến giống nhau. Tuy nhiên, HER2 có thể vừa giúp nhận diện một nhóm bệnh có đặc điểm sinh học quyết liệt hơn, vừa gợi mở khả năng dùng thuốc nhắm vào HER2.

Vì vậy, việc chấm điểm HER2 cẩn thận có thể giúp bác sĩ đánh giá nguy cơ và cân nhắc chiến lược điều trị dựa trên dấu ấn sinh học. Đặc biệt, ở những ung thư nội mạc tử cung độ cao, xét nghiệm HER2 có thể là một phần quan trọng trong quá trình thảo luận về lựa chọn điều trị [2].

Trastuzumab deruxtecan và điều trị hướng vào HER2

Trastuzumab deruxtecan, thường được viết tắt là T DXd, là một thuốc liên hợp kháng thể và thuốc. Có thể hiểu đơn giản, thuốc gồm hai phần: phần kháng thể có nhiệm vụ nhận diện HER2, và phần thuốc chống ung thư được đưa đến tế bào có biểu hiện HER2. Đây là một cách tiếp cận nhằm đưa tác nhân điều trị đến gần tế bào đích hơn.

Theo nghiên cứu thực tế tại một trung tâm, 20 người bệnh ung thư nội mạc tử cung và 20 người bệnh ung thư buồng trứng đã được điều trị bằng T DXd. Đây là nghiên cứu hồi cứu, nghĩa là các nhà nghiên cứu xem lại kết quả điều trị đã diễn ra trong thực hành lâm sàng, thay vì phân ngẫu nhiên người bệnh vào các nhóm điều trị [3].

Trong toàn bộ nhóm gồm 40 người bệnh, thời gian sống không tiến triển thực tế trung vị là 6,2 tháng. Tỷ lệ đáp ứng thực tế là 45,9%, và tỷ lệ kiểm soát bệnh thực tế là 67,6% [3]. Tỷ lệ kiểm soát bệnh thường bao gồm người có khối u thu nhỏ và người có bệnh chưa tiến triển theo đánh giá điều trị. Tuy nhiên, các con số này là kết quả của nhóm gộp ung thư buồng trứng và ung thư nội mạc tử cung, không nên dùng để dự đoán chính xác kết quả của riêng một người bệnh ung thư nội mạc tử cung.

Nhóm nghiên cứu cũng cho thấy mức biểu hiện HER2 trong thực hành rất đa dạng: có người có IHC 1+, nhiều người có IHC 2+, và một số có IHC 3+ [3]. Điều này nhấn mạnh rằng HER2 không chỉ đơn giản là có hoặc không có. Mức độ biểu hiện, cách xét nghiệm và bối cảnh bệnh có thể ảnh hưởng đến quyết định dùng thuốc.

T DXd đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận vào ngày 5 tháng 4 năm 2024 cho các khối u đặc có biểu hiện HER2, dựa trên thử nghiệm giai đoạn II DESTINY PanTumor02, trong đó mỗi loại ung thư có 40 người tham gia [3]. Dù vậy, khả năng tiếp cận thuốc, chỉ định cụ thể và cách chi trả có thể khác nhau tùy quốc gia, cơ sở điều trị và hoàn cảnh từng người bệnh.

Khi thảo luận về T DXd, người bệnh nên hỏi bác sĩ về kết quả HER2 của mình, loại xét nghiệm đã thực hiện, mục tiêu điều trị, khả năng theo dõi đáp ứng và các vấn đề an toàn. Bản tóm tắt nghiên cứu thực tế có đề cập việc đánh giá tính an toàn, nhưng không cung cấp chi tiết về từng tác dụng không mong muốn [3]. Vì thế, không nên tự suy diễn mức độ an toàn chỉ từ các số liệu đáp ứng.

HER2 rất thấp: một hướng nghiên cứu đang mở rộng

Không phải tất cả khối u đều có HER2 ở mức cao. Một nghiên cứu về ung thư nội mạc tử cung đã xem xét cả tình trạng HER2 rất thấp, được gọi là HER2 ultralow. Kết quả cho thấy HER2 ultralow xuất hiện ở 41,9% các ung thư nội mạc tử cung nguyên phát trong nghiên cứu, trong khi HER2 3+ cổ điển hiếm gặp hơn [4].

Phát hiện này đáng chú ý vì các thuốc hướng HER2 đang được nghiên cứu không chỉ ở nhóm có biểu hiện mạnh. Tuy nhiên, việc phát hiện HER2 ultralow chưa đồng nghĩa rằng mọi người bệnh thuộc nhóm này hiện sẽ hưởng lợi từ điều trị hướng HER2. Vai trò chính xác của HER2 rất thấp trong ung thư phụ khoa vẫn chưa được xác định đầy đủ [4].

Đối với người bệnh, ý nghĩa thực tế là kết quả HER2 nên được trao đổi kỹ với bác sĩ thay vì chỉ nhìn vào một nhãn đơn giản như dương tính hoặc âm tính. Các phương pháp chấm điểm có thể phát triển theo thời gian, và các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai có thể mở rộng nhóm người bệnh được xem xét điều trị.

Các mục tiêu khác vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu sớm

Ngoài HER2, các nhà khoa học đang tìm hiểu nhiều mục tiêu khác. Một nghiên cứu phân tích hệ thống về vai trò của tín hiệu thần kinh trong ung thư cho thấy ung thư nội mạc tử cung nằm trong nhóm ung thư bị ảnh hưởng mạnh bởi hoạt động thần kinh theo phân tích tiên lượng [1]. Môi trường khối u không chỉ có tế bào ung thư mà còn gồm tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, mạch máu và có thể có các thành phần liên quan đến thần kinh.

Nghiên cứu này sử dụng cơ sở dữ liệu Neuro Cancer và các công cụ phân tích hoạt động tín hiệu thần kinh, tương tác thần kinh miễn dịch, mối liên quan với thuốc và biểu hiện không gian trong mô. Sau đó, nhóm nghiên cứu thực hiện thí nghiệm đồng nuôi cấy tế bào ung thư nội mạc tử cung người với tế bào thần kinh [1].

Thuốc RO 3306, một chất ức chế cyclin dependent kinase, được khảo sát trong mô hình này. Cyclin dependent kinase là nhóm protein tham gia điều hòa chu kỳ tế bào, tức quá trình tế bào tăng trưởng và phân chia. Kết quả được tóm tắt cho thấy việc ức chế cyclin dependent kinase có thể chống lại sự hình thành khối u liên quan đến tế bào thần kinh trong mô hình nghiên cứu [1].

Tuy nhiên, đây chưa phải là bằng chứng để người bệnh sử dụng RO 3306 ngoài nghiên cứu. Dữ liệu gồm phân tích cơ sở dữ liệu và thí nghiệm trên dòng tế bào, không phải bằng chứng về hiệu quả điều trị trên người bệnh ung thư nội mạc tử cung. Giá trị của nghiên cứu là giúp xác định những hướng phát triển thuốc tiềm năng trong tương lai.

Một hướng khác là phối hợp alectinib với liệu pháp quang động lực dùng acid 5 aminolevulinic, gọi tắt là ALA PDT. Trong liệu pháp này, protoporphyrin IX có vai trò quan trọng vì khi được hoạt hóa có thể tạo ra các loại oxy phản ứng, từ đó gây tổn thương tế bào. Enzyme ferrochelatase, viết tắt là FECH, chuyển protoporphyrin IX thành heme và có thể làm hạn chế hiệu quả của liệu pháp quang động lực [6].

Alectinib vốn là thuốc ức chế ALK, nhưng nghiên cứu cho biết thuốc cũng có thể ức chế hoạt tính FECH thông qua tác động ngoài mục tiêu chính. Nghiên cứu thực hiện trên hai dòng tế bào ung thư nội mạc tử cung người là Ishikawa và HEC 1 A, nhằm đánh giá liệu alectinib có tăng hiệu quả của ALA PDT thông qua FECH hay không [6].

Đây cũng là nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Dù kết quả có thể gợi ý một chiến lược mới, vẫn cần nghiên cứu thêm trên động vật và trên người bệnh trước khi có thể biết liệu phương pháp này có hiệu quả, an toàn và phù hợp trong thực hành hay không.

Vận động thể chất và việc đáp ứng điều trị

Một bài tổng quan đề cập rằng đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích và điều trị miễn dịch có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng kháng thuốc, môi trường khối u ức chế miễn dịch và các bệnh đi kèm như tăng huyết áp, rối loạn chức năng thận hoặc hội chứng chuyển hóa [5].

Bài tổng quan này xem hoạt động thể chất như một yếu tố có thể điều chỉnh môi trường sinh học của cơ thể. Các bằng chứng tiền lâm sàng được tổng hợp cho thấy vận động có thể liên quan đến thay đổi đại thực bào trong khối u, giảm tế bào ức chế miễn dịch có nguồn gốc tủy và tăng sự hiện diện của tế bào T có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư [5]. Hoạt động thể chất cũng được thảo luận trong mối liên hệ với việc cải thiện mạch máu khối u và tưới máu thận.

Tuy nhiên, bài tổng quan cũng phân biệt bằng chứng tiền lâm sàng với thực tế lâm sàng [5]. Điều đó có nghĩa là vận động không thể thay thế thuốc điều trị ung thư và không nên được coi là cách chắc chắn làm thuốc nhắm trúng đích hiệu quả hơn. Dù vậy, nếu sức khỏe cho phép, một kế hoạch vận động phù hợp có thể là phần hữu ích của chăm sóc toàn diện, nhất là khi được cá thể hóa theo thể trạng, triệu chứng, chức năng thận và các bệnh đi kèm.

Người bệnh có thể trao đổi gì với bác sĩ?

Khi ung thư nội mạc tử cung cần điều trị toàn thân, người bệnh có thể hỏi bác sĩ liệu mẫu mô đã được đánh giá HER2 hay chưa, kết quả hoá mô miễn dịch (IHC) là bao nhiêu, và kết quả đó có ảnh hưởng đến lựa chọn thuốc hay không. Nếu có biểu hiện HER2, bác sĩ có thể giải thích liệu điều trị hướng HER2 có phù hợp với loại ung thư, giai đoạn bệnh và các điều trị trước đó hay không.

Người bệnh cũng nên cho bác sĩ biết đầy đủ về các bệnh đi kèm, thuốc đang dùng, khả năng vận động, triệu chứng hiện tại và mong muốn cá nhân. Các hướng như ức chế cyclin dependent kinase hoặc phối hợp alectinib với ALA PDT hiện vẫn là nghiên cứu sớm, không nên tự tìm mua hoặc tự dùng thuốc theo thông tin trên mạng.

Liệu pháp nhắm trúng đích mang lại hy vọng điều trị chính xác hơn dựa trên sinh học riêng của khối u. Tuy nhiên, lựa chọn phù hợp nhất vẫn cần được quyết định cùng bác sĩ ung bướu, dựa trên xét nghiệm mô bệnh học, diễn tiến bệnh và cân bằng giữa lợi ích có thể có với các nguy cơ trong hoàn cảnh cụ thể của bạn.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư thân tử cung, chủ yếu là ung thư nội mạc tử cung, là vấn đề sức khỏe cần được quan tâm. Theo GLOBOCAN 2024, Việt Nam ghi nhận 2.262 ca mắc mới, xếp thứ 15 trong các loại ung thư và chiếm 1,3% tổng số ca ung thư. Bệnh gây ra 733 ca tử vong, xếp thứ 20; đồng thời có 6.614 người sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy nhiều người bệnh vẫn cần theo dõi, điều trị và hỗ trợ lâu dài.

Liệu pháp nhắm trúng đích có thể là một lựa chọn trong một số tình huống, đặc biệt khi bác sĩ đánh giá đặc điểm khối u, giai đoạn bệnh, các điều trị đã dùng và sức khỏe tổng thể của người bệnh. Không phải ai cũng phù hợp với cùng một thuốc hay cùng một phác đồ, vì vậy người bệnh nên trao đổi rõ về mục tiêu điều trị, lợi ích dự kiến, tác dụng không mong muốn và lịch tái khám.

Nên khám và điều trị tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc bệnh viện có đội ngũ đa chuyên khoa. Người bệnh cũng nên chủ động hỏi bác sĩ hoặc bộ phận công tác xã hội về phạm vi chi trả bảo hiểm y tế, thủ tục chuyển tuyến và các chi phí có thể phát sinh trước khi lựa chọn điều trị.

Nguồn tham khảo

1. Inhibition of Cyclin-dependent Kinase Counteracts Neuron-promoted Bladder and Endometrial Tumorigenesis: A Systematic Analysis. PMC
2. Clinicopathological Differences in HER2 Immunohistochemical Expression Between Low-Grade Endometrial Cancer with p53-Abnormal Expression and High-Grade Endometrial Cancer. PMC
3. Real-world clinical outcomes of Trastuzumab Deruxtecan in HER2-expressing ovarian and endometrial Cancer. PMC
4. Expression of HER2 Ultralow in Endometrial Carcinoma, High-Grade Serous Ovarian Cancer and Their Metastases. PMC
5. Physical activity as a molecular modulator to enhance immunotherapy and drug sensitivity in the endometrial cancer–comorbidity continuum. PMC
6. Alectinib combined with 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy promotes apoptosis in endometrial cancer cells by targeting ferrochelatase. PMC