Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư tụy: những điều người bệnh nên biết

Ung thư tụy, đặc biệt là dạng ung thư biểu mô ống tuyến tụy (pancreatic ductal adenocarcinoma, viết tắt PDAC), lâu nay được xem là một trong những bệnh ung thư khó điều trị nhất do thường phát hiện muộn và ít đáp ứng với hóa trị thông thường [3][8]. Trong nhiều năm, hóa trị là nền tảng chính cho ung thư tụy giai đoạn tiến xa hoặc di căn [8]. Gần đây, nhờ hiểu biết sâu hơn về đặc điểm phân tử của khối u, các bác sĩ đang có thêm những hướng điều trị mới gọi là liệu pháp nhắm trúng đích. Bài viết này giúp bạn hiểu khái quát về hướng điều trị đó, dựa trên các nghiên cứu hiện có.

Liệu pháp nhắm trúng đích là gì

Khác với hóa trị tác động rộng lên nhiều tế bào, liệu pháp nhắm trúng đích tập trung vào những thay đổi phân tử cụ thể bên trong tế bào ung thư. Muốn dùng được các thuốc này, bác sĩ thường cần xét nghiệm khối u để tìm ra loại đột biến gen hoặc dấu ấn sinh học (biomarker) mà bạn có [3][8]. Nói cách khác, việc điều trị được lựa chọn dựa trên đặc điểm riêng của khối u ở từng người, nên đây còn được gọi là y học chính xác (precision medicine) [3][8].

Đột biến KRAS và các thuốc ức chế con đường tín hiệu

Ở phần lớn người bệnh ung thư tụy, một gen tên là KRAS bị đột biến và trở thành động lực chính thúc đẩy khối u phát triển [1][5][8]. KRAS hoạt hóa một chuỗi tín hiệu bên trong tế bào (con đường Ras-Raf-MEK-ERK) [1]. Trong thời gian dài, KRAS được xem là mục tiêu "khó nhắm tới", nhưng điều này đang thay đổi [8].

Một số hướng đang được nghiên cứu gồm:

• Thuốc ức chế MEK (MEK inhibitor) kết hợp với các thuốc khác. Một nghiên cứu trên 29 người bệnh ung thư tụy di căn có đột biến KRAS cho thấy nhóm mang đột biến KRAS G12R có mức kiểm soát bệnh ở mức khiêm tốn, trong khi nhóm KRAS G12D và G12V có mức kiểm soát tối thiểu khi dùng ở các phác đồ điều trị sau này [1]. Thời gian sống thêm trung vị tính từ khi bắt đầu thuốc ở các nhóm này lần lượt khoảng 8,2, 5,1 và 4,7 tháng [1]. Cần lưu ý một số người bệnh đã phải ngừng ít nhất một thuốc do tác dụng phụ [1].

• Adagrasib, một thuốc nhắm trực tiếp vào đột biến KRAS G12C, đại diện cho tiến bộ trong việc tác động thẳng vào những đột biến từng bị coi là không thể can thiệp [3].

• Các thuốc ức chế RAS thế hệ mới. Kết quả cuối cùng của thử nghiệm RASolute 302 được ghi nhận là có hoạt tính có ý nghĩa trên lâm sàng ở người bệnh ung thư tụy di căn, mở đường cho việc phê duyệt [8].

Một điểm quan trọng là tình trạng kháng thuốc có thể xuất hiện, cả kháng ngay từ đầu lẫn kháng phát sinh trong quá trình điều trị [8]. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đang tìm hiểu cơ chế kháng thuốc để xây dựng những phối hợp thuốc mới [8].

Những mục tiêu phân tử khác ngoài KRAS

Ngoài KRAS, còn có các nhóm nhỏ người bệnh mang những đặc điểm phân tử khác có thể phù hợp với điều trị nhắm trúng đích:

• Bất thường sửa chữa ghép cặp sai (dMMR) hoặc mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H). Dostarlimab là ví dụ về liệu pháp miễn dịch dùng theo dấu ấn sinh học này, dù bằng chứng riêng cho ung thư tụy hiện còn hạn chế [3].

• HER2 dương tính. Trastuzumab deruxtecan là một dạng thuốc liên hợp kháng thể với thuốc (antibody-drug conjugate, viết tắt ADC) nhắm vào HER2, cho thấy tiềm năng ở nhóm nhỏ người bệnh ung thư tụy có HER2 dương tính [3].

• Claudin-18.2 (CLDN18.2). Đây là một protein bộc lộ bất thường ở nhiều khối u đường tiêu hóa, trong đó có ung thư tụy [9]. Kháng thể zolbetuximab đã cho thấy lợi ích về thời gian sống trong các thử nghiệm pha III, còn các dạng khác như ADC, kháng thể lưỡng đặc hiệu và liệu pháp tế bào CAR-T đang được nghiên cứu [9]. Tuy vậy, việc chuẩn hóa xét nghiệm và tính không đồng nhất trong khối u vẫn là thách thức [9].

• Đột biến EGFR ở người bệnh có KRAS bình thường (wild-type). Một báo cáo ca bệnh mô tả người bệnh mang đột biến mất đoạn exon 19 của EGFR được dùng furmonertinib, đạt thời gian bệnh không tiến triển khoảng 6,3 tháng, và khi kháng thuốc thì phối hợp thêm anlotinib giúp vượt qua tình trạng kháng [4]. Đây chỉ là một ca bệnh đơn lẻ nên cần thêm nghiên cứu để khẳng định [4].

Vì sao ung thư tụy khó điều trị: vai trò của môi trường quanh khối u

Ung thư tụy không chỉ khó vì bản thân tế bào ung thư mà còn vì môi trường xung quanh khối u. Tín hiệu KRAS bất thường có thể làm thay đổi các tế bào xơ, tăng lắng đọng chất nền và tạo ra môi trường ức chế miễn dịch, khiến hệ miễn dịch khó tấn công khối u và có thể góp phần gây kháng điều trị [5]. Các tế bào xơ liên quan đến ung thư (cancer-associated fibroblasts, viết tắt CAFs) được cho là có thể tạo nên những "vùng trú ẩn" hạn chế tế bào miễn dịch tiếp cận và cản trở thuốc phân phối đến khối u [6]. Chính vì vậy, một số hướng nghiên cứu đề xuất kết hợp thuốc ức chế RAS với liệu pháp miễn dịch hoặc các liệu pháp tác động lên môi trường khối u [5].

Một đặc điểm nữa của ung thư tụy là hiện tượng xâm lấn quanh thần kinh (perineural invasion, viết tắt PNI), được ghi nhận ở phần lớn người bệnh và liên quan đến tiên lượng kém hơn cũng như tái phát, di căn [2][7]. Hiện tượng này còn góp phần gây ra đau, một triệu chứng thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống [7]. Việc hiểu rõ hơn về sự tương tác giữa khối u và thần kinh đang mở ra hướng tiếp cận điều trị đau dựa trên cơ chế, bên cạnh các phương pháp giảm đau quy ước [7].

Ý nghĩa với người bệnh

Những tiến bộ trên cho thấy ung thư tụy đang bước vào giai đoạn chuyển tiếp, nơi các chiến lược điều trị chính xác dần được mở rộng ra ngoài những nhóm phân tử hiếm gặp [8]. Tuy nhiên, phần lớn kết quả hiện nay còn ở mức khiêm tốn, một số dựa trên nghiên cứu quy mô nhỏ hoặc báo cáo ca bệnh, và không phải người bệnh nào cũng phù hợp với các thuốc này [1][3][4]. Việc có dùng được liệu pháp nhắm trúng đích hay không phụ thuộc vào đặc điểm phân tử riêng của khối u, nên xét nghiệm khối u thường là bước quan trọng để bác sĩ tư vấn hướng đi phù hợp [3][8].

Nếu bạn hoặc người thân đang điều trị ung thư tụy, hãy trao đổi với bác sĩ về việc xét nghiệm phân tử khối u, các lựa chọn điều trị phù hợp với tình trạng của bạn, khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng, cũng như cách quản lý tác dụng phụ và kiểm soát đau. Mỗi trường hợp là khác nhau, và bác sĩ điều trị là người có thể đưa ra lời khuyên sát nhất với hoàn cảnh cụ thể của bạn.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư tụy là bệnh không thường gặp nhưng có diễn tiến nghiêm trọng. Theo hướng dẫn của Bộ Y tế, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 0,7 trên 100.000 dân. Hơn 80% trường hợp được phát hiện khi bệnh đã không còn khả năng phẫu thuật hoặc đã di căn. Dù chẩn đoán và điều trị có nhiều tiến bộ, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm được nêu trong hướng dẫn chỉ khoảng 4%. Những dấu hiệu như vàng da, đau bụng hoặc đau lưng, chán ăn, gầy sút cân hay mệt mỏi kéo dài cần được thăm khám sớm.

Việc lựa chọn điều trị phụ thuộc vào bệnh khu trú, bệnh tại vùng hay đã di căn. Bên cạnh phẫu thuật, hóa trị và xạ trị, đánh giá mô bệnh học và xét nghiệm đột biến gen có thể được chỉ định, gồm BRCA1, BRCA2, PALB2 cùng một số gen khác; bác sĩ cũng có thể xem xét xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR). Các kết quả này giúp đội ngũ chuyên khoa có thêm thông tin khi xây dựng kế hoạch điều trị, trong đó có cân nhắc liệu pháp nhắm trúng đích khi phù hợp với đặc điểm bệnh.

Người bệnh nên khám và điều trị tại cơ sở chuyên khoa ung bướu, nơi có khả năng hội chẩn và thực hiện các xét nghiệm cần thiết. Hãy mang theo toàn bộ kết quả chụp chiếu, xét nghiệm và hỏi rõ bệnh viện về phạm vi chi trả của bảo hiểm y tế cho từng dịch vụ và thuốc điều trị.

Nguồn tham khảo

1. MEK inhibitor–based genomically matched combinatorial targeted therapies in metastatic pancreatic adenocarcinoma with KRAS alterations. PMC
2. Decoding neuro-tumor interactions in pancreatic cancer: mechanisms, immunosuppressive networks and therapeutic opportunities. PMC
3. Precision Therapeutics in Pancreatic Cancer: Emerging Targeted, Immune, and Antibody–Drug Conjugate Strategies Exemplified by Adagrasib, Dostarlimab, and Trastuzumab Deruxtecan. PMC
4. Furmonertinib demonstrated efficacy in a case of advanced pancreatic cancer with a 19-exon deletion mutation and wild-type KRAS: a case report and literature review. PMC
5. RAS signaling and remodeling of the immune microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma: implications of emerging RAS-targeted therapy. PMC
6. Cancer-associated fibroblasts as architects of acquired immune-privileged-like niches in gastrointestinal cancers: lessons from ocular immune privilege and barrier biology. PMC
7. Decoding Pancreatic Cancer Pain: From Tumor-Nerve Crosstalk to Targeted Analgesic Strategies. PMC
8. Precision Medicine in Pancreatic Cancer: Targeting KRAS and Beyond. PMC
9. Claudin-18.2: Molecular mechanisms to clinical translation in solid tumors (Review). PMC