Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư tụy

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang mở ra thêm lựa chọn cho một số người bệnh ung thư tụy, nhưng hiện chưa phù hợp với tất cả mọi người. Khả năng dùng thuốc phụ thuộc chủ yếu vào đặc điểm gen, dấu ấn sinh học của khối u, giai đoạn bệnh, các điều trị đã dùng và thể trạng riêng của từng người bệnh.

Hiểu đúng về điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch

Ung thư tụy, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến ống tụy, thường có diễn tiến nhanh và khó điều trị. Một lý do là khối u có môi trường xung quanh rất phức tạp, gồm mô xơ dày, mạch máu bất thường, thiếu oxy, tăng áp lực dịch trong mô và tình trạng toan hóa. Những yếu tố này có thể làm thuốc khó đi vào khối u, đồng thời làm suy yếu hoạt động của hệ miễn dịch chống ung thư [2].

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một bất thường cụ thể của tế bào ung thư, chẳng hạn một đột biến gen hoặc một thụ thể tăng trưởng. Mục tiêu là ngăn chặn tín hiệu giúp tế bào ung thư phát triển, sống sót hoặc lan rộng. Khác với hóa trị, vốn tác động lên các tế bào phân chia nhanh nói chung, thuốc nhắm trúng đích thường cần có “đích” phù hợp mới có khả năng mang lại lợi ích.

Điều trị miễn dịch giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công ung thư tốt hơn. Một nhóm quan trọng là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Bình thường, “điểm kiểm soát” là các tín hiệu phanh giúp miễn dịch không tấn công quá mức vào cơ thể. Một số khối u có thể lợi dụng cơ chế này để né tránh miễn dịch. Thuốc miễn dịch nhằm gỡ bớt phanh đó.

Tuy nhiên, ung thư tụy thường có môi trường vi mô ức chế miễn dịch mạnh. Điều này giải thích vì sao miễn dịch đơn thuần chưa cho thấy hiệu quả rộng rãi như ở một số ung thư khác. Các tương tác giữa tế bào ung thư, mô đệm, tế bào miễn dịch và cả dây thần kinh có thể góp phần làm bệnh tiến triển, tăng nguy cơ kháng hóa trị và kháng miễn dịch [5].

Vì sao xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học rất quan trọng?

Không thể quyết định điều trị nhắm trúng đích hoặc miễn dịch chỉ dựa vào tên gọi “ung thư tụy”. Người bệnh thường cần được bác sĩ đánh giá mẫu mô khối u, hoặc trong một số trường hợp là xét nghiệm máu tìm DNA khối u, để xác định các bất thường có thể điều trị.

Một gen được quan tâm đặc biệt là KRAS. Đột biến KRAS gặp ở phần lớn người bệnh ung thư biểu mô tuyến ống tụy và đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát, phát triển khối u [7]. Trước đây, KRAS từng được xem là mục tiêu rất khó tác động bằng thuốc. Hiện nay, một số thuốc đang được phát triển để ức chế trực tiếp các dạng KRAS nhất định hoặc chặn các tín hiệu nằm phía dưới KRAS.

Ví dụ, adagrasib là thuốc nhắm vào KRAS G12C, một dạng đột biến cụ thể. Đây không phải là thuốc dành cho mọi đột biến KRAS. Những người có KRAS G12D, G12V hoặc G12R sẽ không mặc nhiên dùng được thuốc nhắm KRAS G12C. Các thuốc mới như daraxonrasib, một thuốc ức chế RAS ở trạng thái hoạt động, đang tạo nhiều quan tâm trong nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm [7]. Tuy vậy, “có triển vọng” không đồng nghĩa đã trở thành lựa chọn chuẩn cho tất cả người bệnh.

Một số dấu ấn khác cũng có thể mở ra hướng điều trị cá thể hóa. Ung thư tụy có tình trạng thiếu hụt sửa chữa bắt cặp sai DNA (dMMR) hoặc có bất ổn vi vệ tinh mức cao (MSI-H) có thể phù hợp với thuốc miễn dịch như dostarlimab. Đây là hướng điều trị dựa trên dấu ấn sinh học, nghĩa là có thể áp dụng cho nhiều loại ung thư cùng mang dấu ấn đó, không chỉ riêng ung thư tụy [6]. Tuy nhiên, nhóm người bệnh ung thư tụy có đặc điểm này là một nhóm chọn lọc và bằng chứng riêng cho ung thư tụy hiện vẫn còn hạn chế [6].

Ngoài ra, nếu khối u có biểu hiện HER2 phù hợp, thuốc liên hợp kháng thể với thuốc hóa trị như trastuzumab deruxtecan có thể là một hướng được xem xét trong bối cảnh điều trị chính xác [6]. Thuốc loại này dùng kháng thể để đưa hoạt chất chống ung thư đến tế bào mang đích HER2. Việc lựa chọn cần dựa trên xét nghiệm xác nhận và đánh giá kỹ của bác sĩ chuyên khoa ung bướu.

Bằng chứng hiện có với các thuốc nhắm đường KRAS

Do KRAS hoạt hóa nhiều đường truyền tín hiệu thúc đẩy ung thư, một chiến lược được nghiên cứu là phối hợp thuốc ức chế MEK với các thuốc khác. MEK là một mắt xích trong đường truyền tín hiệu Ras Raf MEK ERK, nằm phía sau KRAS. Tuy nhiên, hiệu quả thực tế có thể rất khác nhau tùy loại đột biến KRAS và thời điểm dùng thuốc.

Một nghiên cứu tại một cơ sở điều trị trên 29 người bệnh ung thư tụy di căn có thay đổi KRAS đã dùng các phác đồ phối hợp có thuốc ức chế MEK. Có 10 người mang KRAS G12R, 10 người mang G12D và 9 người mang G12V. Phần lớn đã điều trị từ tuyến ba trở đi [4].

Thời gian sống còn trung vị tính từ khi bắt đầu thuốc ức chế MEK là 8,2 tháng ở nhóm G12R, 5,1 tháng ở nhóm G12D và 4,7 tháng ở nhóm G12V. Thời gian bệnh không tiến triển trung vị lần lượt là 4,4 tháng, 2,3 tháng và 1,4 tháng [4]. Kết quả gợi ý kiểm soát bệnh ở mức khiêm tốn hơn ở nhóm KRAS G12R, trong khi lợi ích ở nhóm G12D và G12V trong bối cảnh điều trị muộn là hạn chế [4].

Điều quan trọng là đây là nghiên cứu quan sát với số người bệnh không lớn, không phải bằng chứng để khẳng định một phác đồ phù hợp cho mọi trường hợp. Có 6 người bệnh, tương đương 21%, phải ngừng ít nhất một thuốc trong phác đồ phối hợp do độc tính [4]. Vì vậy, nếu được đề nghị điều trị nhắm đích phối hợp, người bệnh cần hiểu rõ mục tiêu điều trị, lợi ích dự kiến, nguy cơ tác dụng phụ và kế hoạch theo dõi.

Miễn dịch và các hướng nghiên cứu mới

Miễn dịch trị liệu trong ung thư tụy đang tập trung vào hai hướng. Hướng thứ nhất là chọn đúng nhóm có dấu ấn sinh học nhạy cảm hơn, như thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H). Hướng thứ hai là thay đổi môi trường vi mô của khối u để tế bào miễn dịch có thể tiếp cận và hoạt động hiệu quả hơn.

Các nghiên cứu cho thấy một số phân tử trong khối u có liên quan đến tiên lượng và khả năng đáp ứng miễn dịch. Chẳng hạn, biểu hiện cao của HPGDS có liên hệ với môi trường miễn dịch bất lợi hơn và đáp ứng kém hơn với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong một số bộ dữ liệu, dù khả năng dự báo không đồng nhất giữa các nhóm nghiên cứu [3]. Đây là thông tin nghiên cứu, chưa có nghĩa xét nghiệm HPGDS đã là tiêu chuẩn để quyết định điều trị.

Một hướng khác là dùng hạt nano hoặc vật liệu sinh học để thay đổi môi trường khối u. Các hệ hạt nano được thiết kế nhằm vượt qua những rào cản như thiếu oxy, toan hóa, áp lực mô cao và mạch máu bất thường, từ đó hỗ trợ chẩn đoán hoặc đưa thuốc đến khối u tốt hơn [2]. Phần lớn hướng này vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và cần thêm dữ liệu về hiệu quả, độ an toàn lâu dài cũng như khả năng áp dụng ngoài thử nghiệm.

Một hydrogel tiêm tại chỗ kết hợp chiết xuất chlorella, ion mangan và liệu pháp ánh sáng đã cho thấy khả năng ức chế khối u 96,01% trên mô hình sống, đồng thời cải thiện môi trường miễn dịch và hỗ trợ sửa chữa rò tụy sau mổ [1]. Dù kết quả này đáng chú ý, đây chưa phải bằng chứng để áp dụng thường quy cho người bệnh, vì kết quả trên mô hình nghiên cứu không luôn chuyển thành hiệu quả tương tự ở người.

Người bệnh nên trao đổi gì với bác sĩ?

Nếu được chẩn đoán ung thư tụy, đặc biệt khi bệnh tiến triển hoặc tái phát, người bệnh có thể hỏi bác sĩ về xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học của khối u. Các câu hỏi thực tế gồm: khối u có đột biến KRAS loại nào không, có thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) không, có HER2 hoặc dấu ấn khác có thể điều trị không, và có thử nghiệm lâm sàng phù hợp hay không.

Thông tin chung an toàn là không nên tự dùng thuốc “nhắm trúng đích”, thuốc miễn dịch, thực phẩm chức năng hoặc sản phẩm quảng cáo tăng miễn dịch khi chưa trao đổi với bác sĩ. Những sản phẩm này có thể không có bằng chứng phù hợp, gây độc cho gan thận hoặc tương tác với thuốc điều trị. Chăm sóc dinh dưỡng, kiểm soát đau, men tụy khi cần, hỗ trợ tinh thần và theo dõi tác dụng phụ cũng là phần quan trọng của điều trị toàn diện.

Mỗi trường hợp ung thư tụy đều khác nhau. Quyết định dùng điều trị nhắm trúng đích hay miễn dịch cần được bác sĩ điều trị trực tiếp cân nhắc dựa trên xét nghiệm, mục tiêu điều trị, lợi ích dự kiến và nguyện vọng của người bệnh.

Nguồn tham khảo

1. A Manganese-Chlorella Hydrogel for an Integrated “Remove–Remodel–Repair” Strategy in Pancreatic Cancer Therapy. PMC
2. Tumor Microenvironment-Responsive Nanoparticles for Pancreatic Cancer Imaging and Treatment. PMC
3. Association of HPGDS Expression with Prognosis and Immune Microenvironment Remodeling in Pancreatic Cancer. PMC
4. MEK inhibitor–based genomically matched combinatorial targeted therapies in metastatic pancreatic adenocarcinoma with KRAS alterations. PMC
5. Decoding neuro-tumor interactions in pancreatic cancer: mechanisms, immunosuppressive networks and therapeutic opportunities. PMC
6. Precision Therapeutics in Pancreatic Cancer: Emerging Targeted, Immune, and Antibody–Drug Conjugate Strategies Exemplified by Adagrasib, Dostarlimab, and Trastuzumab Deruxtecan. PMC
7. Daraxonrasib: A Breakthrough in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. PMC