Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học trong ung thư đại trực tràng: những điều người bệnh nên biết

Khi được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, nhiều người bệnh sẽ nghe nhắc đến xét nghiệm gen, xét nghiệm dấu ấn sinh học, đột biến, miễn dịch trị liệu hoặc điều trị nhắm trúng đích. Những thuật ngữ này có thể khiến bạn lo lắng, nhất là khi đang phải tiếp nhận nhiều thông tin trong thời gian ngắn.

Thực tế, ung thư đại trực tràng không phải lúc nào cũng giống nhau giữa mọi người bệnh. Ngay cả khi khối u xuất phát ở cùng một cơ quan, các thay đổi gen, đặc điểm tế bào, mức độ viêm và môi trường xung quanh khối u có thể khác nhau. Những khác biệt này có thể liên quan đến tiên lượng và khả năng đáp ứng với một số phương pháp điều trị. Vì vậy, xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học ngày càng được quan tâm nhằm giúp cá thể hóa việc chăm sóc, tức là lựa chọn hướng theo dõi và điều trị phù hợp hơn với đặc điểm của từng khối u [1].

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học là gì?

Xét nghiệm gen trong ung thư có thể được thực hiện trên mô khối u và đôi khi trên mẫu máu hoặc mô bình thường. Mục tiêu là tìm các thay đổi trong vật liệu di truyền có liên quan đến sự hình thành, phát triển hoặc đáp ứng điều trị của ung thư.

Cần phân biệt hai nhóm thông tin có ý nghĩa khác nhau.

Thứ nhất là thay đổi gen trong khối u, còn gọi là thay đổi soma. Đây là các thay đổi xuất hiện trong tế bào ung thư. Chúng có thể hỗ trợ đánh giá đặc tính sinh học của bệnh và lựa chọn một số thuốc.

Thứ hai là thay đổi gen di truyền, còn gọi là thay đổi dòng mầm. Đây là những thay đổi có thể hiện diện từ khi sinh ra và có thể liên quan đến nguy cơ ung thư trong gia đình. Một nghiên cứu lớn sử dụng dữ liệu giải trình tự ở người bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn I đến IV cho thấy các kết quả di truyền dương tính thường gặp ở các gen có mức độ liên quan cao với hội chứng Lynch, một hội chứng ung thư có tính gia đình [8]. Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm cần được bác sĩ giải thích trong bối cảnh bệnh sử cá nhân và gia đình, vì không phải mọi thay đổi gen đều có cùng ý nghĩa.

Dấu ấn sinh học là những đặc điểm có thể đo được từ mô u, máu hoặc các mẫu xét nghiệm khác. Chúng không chỉ bao gồm gen. Dấu ấn có thể là protein, chỉ số phản ánh sự tăng sinh tế bào, tình trạng viêm toàn thân, gánh nặng đột biến của khối u, hoặc các đặc điểm liên quan đến hệ miễn dịch và hệ vi sinh vật.

Một dấu ấn có thể có vai trò tiên lượng, nghĩa là liên quan đến diễn biến bệnh nói chung. Một số khác có thể có vai trò dự báo đáp ứng, nghĩa là giúp ước tính liệu một phương pháp điều trị cụ thể có thể phù hợp hơn hay không. Hai vai trò này không hoàn toàn giống nhau.

Vì sao đặc điểm phân tử của khối u quan trọng?

Ung thư đại trực tràng có tính không đồng nhất rõ rệt về gen và kiểu hình tế bào. Điều này có nghĩa là các tế bào ung thư ở những người khác nhau, và đôi khi trong cùng một khối u, có thể vận hành theo các cơ chế khác nhau. Sự không đồng nhất này được xem là một trong các lý do khiến một phương án điều trị giống nhau không mang lại hiệu quả tương tự cho tất cả mọi người [1].

Thông tin từ xét nghiệm không thay thế các yếu tố quen thuộc như giai đoạn bệnh, vị trí u, kết quả phẫu thuật, thể trạng hay bệnh đi kèm. Thay vào đó, chúng bổ sung một lớp thông tin về “sinh học” của ung thư. Bác sĩ thường cần kết hợp tất cả yếu tố này để trao đổi về lựa chọn điều trị.

Kết quả cũng không nên được hiểu đơn giản là “có đột biến thì xấu” hoặc “không có đột biến thì tốt”. Một số thay đổi có thể giúp định hướng dùng thuốc, trong khi thay đổi khác chủ yếu có giá trị nghiên cứu hoặc chưa có ứng dụng điều trị rõ ràng trong từng tình huống.

Tình trạng sửa chữa bắt cặp sai và mất ổn định vi vệ tinh (MSI)

Một dấu ấn rất được quan tâm trong ung thư đại trực tràng là hệ thống sửa chữa bắt cặp sai của DNA, tiếng Anh là mismatch repair, viết tắt là MMR. Khi hệ thống này suy giảm chức năng, tình trạng được gọi là thiếu hụt sửa chữa bắt cặp sai, hay thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR). Nó thường đi cùng hiện tượng mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H).

Các vi vệ tinh là những đoạn DNA lặp lại ngắn. Khi cơ chế sửa chữa DNA hoạt động không hiệu quả, lỗi có thể tích lũy ở những vùng này. Trong một nghiên cứu về đặc điểm bộ gen ở hơn mười sáu nghìn người bệnh ung thư đại trực tràng, mất ổn định vi vệ tinh là dạng tăng đột biến thường gặp nhất, chiếm 80,8% trong các trường hợp tăng đột biến được ghi nhận [8].

Tình trạng mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN đặc biệt đáng chú ý vì thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, tiếng Anh là immune checkpoint inhibitors, đã làm thay đổi đáng kể cách điều trị nhóm ung thư đại trực tràng này [5]. Các thuốc này hỗ trợ hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn ở một số người bệnh.

Dù vậy, có mất ổn định vi vệ tinh mức cao hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN không có nghĩa mọi người bệnh đều đáp ứng như nhau. Tổng quan về hệ vi sinh đường ruột và điều trị miễn dịch cho thấy một tỷ lệ đáng kể người bệnh có thể không đáp ứng ngay từ đầu, hoặc ban đầu đáp ứng nhưng về sau xuất hiện tình trạng kháng thuốc [5]. Vì thế, xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh hoặc MMR rất hữu ích, nhưng chỉ là một phần trong đánh giá tổng thể.

Gánh nặng đột biến khối u, hay gánh nặng đột biến khối u (TMB)

Gánh nặng đột biến khối u, tiếng Anh là tumor mutational burden (TMB) phản ánh số lượng đột biến hiện diện trong khối u. Gánh nặng đột biến khối u có thể được phân loại ở mức cao hoặc thấp tùy theo phương pháp và ngưỡng đánh giá của xét nghiệm.

Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 221 người bệnh ung thư đại trực tràng di căn không thể phẫu thuật, tất cả đều nhận thuốc miễn dịch kháng PD-1 hoặc PD-L1 kết hợp hóa trị chuẩn, nhóm có gánh nặng đột biến khối u cao có thời gian sống không bệnh tiến triển và thời gian sống toàn bộ tốt hơn nhóm gánh nặng đột biến khối u thấp. Nhóm gánh nặng đột biến khối u cao cũng có điểm chất lượng cuộc sống cao hơn trên các lĩnh vực chức năng của bảng hỏi EORTC QLQ C30 sau điều trị [2].

Kết quả này cho thấy gánh nặng đột biến khối u có thể là một dấu ấn tiên lượng có giá trị trong bối cảnh nghiên cứu đó. Tuy nhiên, đây là nghiên cứu hồi cứu và áp dụng cho nhóm người bệnh cụ thể đã dùng liệu pháp chứa thuốc miễn dịch. Gánh nặng đột biến khối u không nên được xem là câu trả lời duy nhất để quyết định điều trị cho tất cả trường hợp ung thư đại trực tràng.

RAS, BRAF và điều trị kháng EGFR

RAS và BRAF là các gen thường được quan tâm trong đánh giá sinh học của ung thư đại trực tràng, đặc biệt khi bệnh đã di căn. Trong một nghiên cứu thực tế tại tám trung tâm ở Vương quốc Anh, 374 người bệnh ung thư đại trực tràng di căn có RAS và BRAF dạng hoang dại, nghĩa là không phát hiện các đột biến được khảo sát ở hai gen này, đã được điều trị bằng cetuximab hoặc panitumumab. Đây là các thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, gọi tắt là kháng EGFR [4].

Trong nhóm này, các dấu ấn viêm toàn thân vẫn liên quan đến kết quả điều trị. Điều đó nhắc chúng ta rằng ngay cả khi khối u có một đặc điểm gen được xem là phù hợp với một hướng điều trị, diễn tiến bệnh vẫn có thể chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác.

BRAF cũng có thể là mục tiêu đáng quan tâm trong một số dạng ung thư đại trực tràng hiếm. Một nghiên cứu trên u thần kinh nội tiết đại trực tràng, tiếng Anh là colorectal neuroendocrine neoplasm, đã tạo được mô hình nuôi cấy từ khối u người bệnh. Một trong các mô hình có đột biến BRAF, và các thí nghiệm cho thấy thuốc ức chế BRAF cùng thuốc ức chế MEK có hoạt tính chống u trong mô hình này [6]. Đây là dữ liệu tiền lâm sàng, nghĩa là chủ yếu từ mô hình trong phòng thí nghiệm và động vật, chưa tự động chứng minh hiệu quả tương tự cho mọi người bệnh trong thực hành.

Ki 67, độ mô học và xâm lấn mạch máu

Không phải mọi dấu ấn đều là xét nghiệm gen. Báo cáo giải phẫu bệnh sau phẫu thuật hoặc sinh thiết thường cung cấp thông tin quan trọng về hình ảnh tế bào ung thư dưới kính hiển vi.

Ki 67 là một dấu ấn phản ánh mức độ tế bào đang tăng sinh. Độ mô học cho biết mức độ tế bào ung thư còn giống hay đã khác với mô bình thường. Xâm lấn mạch máu cho thấy tế bào ung thư có hiện diện trong mạch máu hay không. Một nghiên cứu hồi cứu trên người bệnh được phẫu thuật với mục tiêu điều trị khỏi cho thấy ý nghĩa tiên lượng của Ki 67, độ mô học và xâm lấn mạch máu có thể khác nhau tùy bối cảnh sinh học của ung thư, bao gồm tình trạng MMR trong ung thư đại trực tràng [3].

Vì vậy, một chỉ số đơn lẻ thường không đủ để nói chính xác về nguy cơ của từng người. Bác sĩ giải phẫu bệnh, bác sĩ ung bướu và phẫu thuật viên sẽ xem xét đồng thời giai đoạn, hạch, bờ cắt, đặc điểm mô học và các xét nghiệm phân tử nếu cần.

Dấu ấn viêm trong máu có thể nói lên điều gì?

Một số chỉ số được tính từ xét nghiệm công thức máu thường quy đang được nghiên cứu như dấu ấn viêm toàn thân. Chúng gồm tỷ số bạch cầu trung tính trên lympho, gọi là NLR, tỷ số tiểu cầu trên lympho, gọi là PLR, và chỉ số viêm miễn dịch toàn thân, gọi là SII.

Ở nhóm người bệnh ung thư đại trực tràng di căn có RAS và BRAF dạng hoang dại dùng thuốc kháng EGFR, nghiên cứu cho thấy NLR và PLR có liên quan đến thời gian sống toàn bộ. Các chỉ số này cũng được xem xét cùng hai dấu ấn AREG và EREG, là amphiregulin và epiregulin, vốn được biết đến trong bối cảnh dự báo hiệu quả điều trị kháng EGFR [4].

Các chỉ số viêm có ưu điểm là thường dựa trên xét nghiệm máu quen thuộc. Tuy nhiên, viêm có thể chịu ảnh hưởng bởi nhiều tình trạng khác, chẳng hạn nhiễm trùng hoặc các bệnh lý đi kèm. Vì vậy, các con số này cần được đọc thận trọng và không nên tự diễn giải ngoài bối cảnh lâm sàng.

Hệ vi sinh vật: lĩnh vực nhiều hứa hẹn nhưng còn đang nghiên cứu

Hệ vi sinh vật đường ruột, hay gut microbiome, là tập hợp vi sinh vật sống trong ruột. Các bằng chứng đang tăng lên cho thấy trục tương tác giữa hệ vi sinh vật, miễn dịch, chất chuyển hóa và môi trường khối u có thể ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch chống ung thư [5].

Trong ung thư đại trực tràng mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR), các thay đổi về những con đường chuyển hóa của vi sinh vật, bao gồm axit béo chuỗi ngắn, axit mật, chất chuyển hóa từ tryptophan, inosine và polyamine, có thể liên quan đến đáp ứng miễn dịch chống u và tình trạng kháng thuốc miễn dịch [5]. Tuy nhiên, đây là lĩnh vực phức tạp.

Các kỹ thuật phát hiện vi khuẩn trong mô u cũng có giới hạn. Việc tìm thấy tín hiệu vi khuẩn không nhất thiết chứng minh vi khuẩn đó còn sống, đang hoạt động hay trực tiếp gây ảnh hưởng đến điều trị. Nguy cơ nhiễm tạp mẫu, khác biệt giữa các lô xét nghiệm và nhu cầu sử dụng đối chứng phù hợp là các vấn đề quan trọng [7]. Do đó, xét nghiệm hệ vi sinh chưa nên được hiểu là công cụ có thể tự mình quyết định phương án điều trị thường quy.

Bạn có thể chuẩn bị gì khi nhận kết quả?

Khi nhận báo cáo xét nghiệm, bạn có thể hỏi bác sĩ: xét nghiệm này được làm trên mô u hay mẫu máu; kết quả mang ý nghĩa tiên lượng hay dự báo đáp ứng thuốc; kết quả có liên quan đến nguy cơ gia đình hay không; và liệu nó có làm thay đổi kế hoạch điều trị hiện tại không.

Bạn cũng nên giữ bản sao báo cáo giải phẫu bệnh, kết quả xét nghiệm phân tử và thông tin điều trị đã nhận. Những tài liệu này có thể hữu ích khi cần hội chẩn hoặc chuyển cơ sở điều trị.

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học mở ra cơ hội hiểu khối u cụ thể hơn, nhưng không thay thế việc chăm sóc toàn diện. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị hoặc chuyên gia tư vấn di truyền để hiểu ý nghĩa kết quả của chính bạn và cùng lựa chọn hướng theo dõi, điều trị phù hợp.

Bối cảnh tại Việt Nam

Ung thư đại trực tràng là một gánh nặng đáng kể tại Việt Nam. Theo GLOBOCAN 2024, trong năm có 22.584 ca mắc mới, chiếm 12,7% tổng số ca ung thư và đứng thứ 3 trong các loại ung thư. Số ca tử vong là 10.990, cũng xếp thứ 3. Có 56.793 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Những con số này cho thấy việc phát hiện, đánh giá đúng bệnh và lựa chọn điều trị phù hợp có ý nghĩa rất quan trọng.

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học giúp bác sĩ hiểu rõ hơn đặc điểm khối u, nhưng không thay thế nội soi, sinh thiết và mô bệnh học, là phương pháp quyết định để khẳng định ung thư. Ở ung thư đại tràng giai đoạn II, xét nghiệm mất ổn định vi vệ tinh (MSI) hoặc MMR có thể hỗ trợ quyết định điều trị bổ trợ. Trường hợp thiếu hụt hệ thống sửa lỗi ghép cặp ADN (dMMR) hoặc mất ổn định vi vệ tinh mức cao (MSI-H) thường có tiên lượng tốt và không được hưởng lợi từ hóa trị bổ trợ với 5 FU. Với bệnh đã di căn, hướng dẫn Bộ Y tế khuyến nghị xét nghiệm KRAS, NRAS và BRAF để góp phần tiên lượng và lựa chọn điều trị đích. Chất chỉ điểm khối u CEA và CA 19 9 có thể được phối hợp với các phương pháp khác để theo dõi tái phát hoặc di căn sau điều trị.

Nếu có đi ngoài ra máu hoặc nhầy máu, thay đổi thói quen đi tiêu, đau bụng, thiếu máu, sút cân, người bệnh nên khám tại cơ sở chuyên khoa ung bướu. Hãy trao đổi với bác sĩ về xét nghiệm nào thực sự cần thiết, chi phí và khả năng được thanh toán theo bảo hiểm y tế.

Nguồn tham khảo

1. Enhancing Anti-Cancer Efficacy in Colorectal Cancer Through Cannabinoid and Sodium Pentaborate Co-Therapy. PMC
2. Tumor mutational burden as a prognostic biomarker for survival and quality of life in metastatic colorectal cancer patients receiving anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. PMC
3. Subtype-dependent prognostic significance of Ki-67, histological grade, and vascular invasion in breast and colorectal cancer. PMC
4. Systemic inflammation and prognosis in patients with
5. Gut microbiome-mediated primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in MSI-H/dMMR colorectal cancer: mechanisms, biomarkers, and therapeutic implications-a narrative review. PMC
6. Colorectal neuroendocrine neoplasm organoids reveal the potential therapeutic value of targeting BRAF mutations. PMC
7. Advances in Spatial Heterogeneity and Cellular Localization Specificity of Intratumoral Bacteria. PMC
8. The Landscape of Genomic and Socioeconomic Variables in Patients with Colorectal Cancer Based on Genetic Ancestry. PMC