Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư buồng trứng

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang mở thêm lựa chọn cho một số người bệnh ung thư buồng trứng, đặc biệt khi khối u có đặc điểm gen hoặc dấu ấn sinh học phù hợp. Tuy nhiên, không phải mọi người bệnh đều đáp ứng như nhau, và các phương pháp này thường cần được lựa chọn dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh, điều trị trước đó, khả năng kháng thuốc và kết quả xét nghiệm của từng cá nhân.

Điều trị nhắm trúng đích là gì và có vai trò ra sao?

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một đặc điểm cụ thể của tế bào ung thư hoặc môi trường nuôi dưỡng khối u. Mục tiêu là làm chậm sự phát triển của ung thư, khiến tế bào ung thư khó sửa chữa tổn thương hơn, hoặc đưa thuốc độc tế bào đến đúng tế bào mang dấu ấn phù hợp.

Một nhóm thuốc quan trọng là thuốc ức chế PARP. PARP là protein tham gia sửa chữa tổn thương ADN, tức vật liệu di truyền của tế bào. Khi tế bào ung thư có bất thường ở các gen sửa chữa ADN, đặc biệt như BRCA1 hoặc BRCA2, việc chặn PARP có thể khiến tế bào ung thư tích lũy tổn thương và chết đi. Vì vậy, xét nghiệm gen trên máu và trên mô u có ý nghĩa rất lớn trong lập kế hoạch điều trị.

Một báo cáo ca bệnh cho thấy người bệnh có biến thể gây bệnh mới ở BRCA1 trong mô khối u đã có đáp ứng thuận lợi với olaparib, một thuốc ức chế PARP [4]. Dù đây chỉ là một trường hợp riêng lẻ, báo cáo nhấn mạnh rằng bất thường gen có thể hiện diện trong khối u nhưng không nhất thiết có trong xét nghiệm di truyền dòng mầm, tức xét nghiệm gen có thể truyền từ cha mẹ sang con. Do đó, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm cả mẫu máu lẫn mẫu mô u khi phù hợp.

Ngoài thuốc ức chế PARP, thuốc chống tạo mạch cũng là một hướng nhắm trúng đích. Khối u cần tạo các mạch máu mới để nhận oxy và chất dinh dưỡng. Một số thuốc có thể cản trở quá trình này, từ đó góp phần kìm hãm sự phát triển của ung thư. Các thuốc này đôi khi được phối hợp với hóa trị hoặc những thuốc khác, tùy bối cảnh điều trị.

Một hướng phát triển đáng chú ý khác là liên hợp kháng thể thuốc, thường gọi là ADC. Đây là thuốc kết hợp giữa một kháng thể nhận diện dấu ấn trên bề mặt tế bào ung thư và một hoạt chất gây độc tế bào. Có thể hình dung kháng thể như phương tiện đưa thuốc đến “địa chỉ” của khối u. Mirvetuximab soravtansine nhắm vào thụ thể folate alpha, còn trastuzumab deruxtecan nhắm vào HER2, đã cho thấy hoạt tính có ý nghĩa ở những nhóm người bệnh được chọn theo dấu ấn tương ứng [5]. Tuy nhiên, khối u có thể dần kháng ADC do giảm biểu hiện đích hoặc kháng với hoạt chất mang theo, nên vẫn cần theo dõi sát đáp ứng.

Miễn dịch trị liệu hoạt động thế nào?

Miễn dịch trị liệu nhằm giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn. Nhóm được biết đến nhiều là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, tác động lên trục PD-1 và PD-L1. Bình thường, các “điểm kiểm soát” này giúp ngăn hệ miễn dịch tấn công quá mức vào cơ thể. Nhưng tế bào ung thư có thể lợi dụng chúng như một cách “phanh” hệ miễn dịch.

Ở ung thư buồng trứng, hiệu quả của thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 khi dùng đơn độc nhìn chung còn hạn chế hơn so với nhiều ung thư đặc khác [1], [3]. Một nguyên nhân là ung thư buồng trứng rất không đồng nhất, nghĩa là các tế bào ung thư trong cùng một người bệnh có thể khác nhau về đặc điểm sinh học. Bên cạnh đó, môi trường xung quanh khối u thường có tính ức chế miễn dịch, khiến tế bào miễn dịch khó xâm nhập hoặc khó hoạt động đầy đủ [1].

PD-L1 không chỉ có thể giúp khối u né tránh miễn dịch. Các nghiên cứu tiền lâm sàng, tức nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hoặc trên mô hình bệnh, còn gợi ý PD-L1 có thể liên quan đến khả năng sống sót, sửa chữa tổn thương ADN, chuyển hóa năng lượng và kháng điều trị của tế bào ung thư [3]. Tuy vậy, bằng chứng trực tiếp về các cơ chế này riêng trong ung thư buồng trứng vẫn đang được tiếp tục làm rõ.

Hiện nay, miễn dịch trị liệu thường được quan tâm nhiều hơn trong các phác đồ phối hợp, chẳng hạn kết hợp với hóa trị, thuốc chống tạo mạch hoặc thuốc ức chế PARP [1]. Lợi ích rõ hơn được ghi nhận trong một số trường hợp ung thư kháng platinum có biểu hiện PD-L1, khi thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được đưa vào phác đồ kết hợp với hóa trị [1]. “Kháng platinum” nghĩa là ung thư tái phát hoặc tiến triển trong thời gian ngắn sau thuốc hóa trị chứa platinum, hoặc không còn đáp ứng đầy đủ với nhóm thuốc này.

Xét nghiệm dấu ấn sinh học quyết định việc chọn thuốc

Không nên hiểu điều trị nhắm trúng đích hay miễn dịch là lựa chọn giống nhau cho mọi người bệnh. Trước khi quyết định, bác sĩ ung bướu thường cần tổng hợp nhiều thông tin: kết quả giải phẫu bệnh, loại mô học của ung thư, mức độ lan rộng, phác đồ đã dùng, đáp ứng với hóa trị platinum, sức khỏe tổng quát và kết quả xét nghiệm phân tử.

Với điều trị nhắm trúng đích, xét nghiệm BRCA1, BRCA2 và các bất thường liên quan đến cơ chế sửa chữa ADN đặc biệt quan trọng. Những xét nghiệm này không chỉ giúp dự đoán khả năng phù hợp với thuốc ức chế PARP, mà đôi khi còn có ý nghĩa đối với nguy cơ ung thư di truyền trong gia đình.

Với miễn dịch trị liệu, PD-L1 có thể là một thông tin hỗ trợ, nhưng chưa phải dấu ấn dự báo hoàn hảo trong ung thư buồng trứng [1]. Một số bất thường hiếm về sửa chữa sai cặp ADN cũng có thể gợi ý khả năng hưởng lợi từ thuốc miễn dịch. Báo cáo về người bệnh ung thư buồng trứng tiến triển có hội chứng Lynch do biến thể MSH6 di truyền cho thấy pembrolizumab đã tạo đáp ứng kéo dài khi bệnh tái phát [2]. Hội chứng Lynch là tình trạng di truyền làm tăng nguy cơ một số ung thư do khiếm khuyết hệ thống sửa chữa ADN. Đây là ví dụ cho thấy đánh giá di truyền đầy đủ có thể thay đổi hướng điều trị.

Lợi ích, tác dụng không mong muốn và những điều cần trao đổi

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch có thể giúp kiểm soát bệnh lâu hơn ở đúng nhóm người bệnh, nhưng vẫn có nguy cơ tác dụng không mong muốn. Thuốc ức chế PARP có thể ảnh hưởng đến huyết học, gây mệt, buồn nôn hoặc các vấn đề khác cần theo dõi xét nghiệm máu. Thuốc chống tạo mạch có thể ảnh hưởng đến huyết áp, nguy cơ chảy máu, lành vết thương hoặc một số biến chứng khác tùy từng thuốc.

Miễn dịch trị liệu có thể làm hệ miễn dịch tấn công nhầm vào cơ quan lành, gây viêm da, ruột, phổi, gan, tuyến nội tiết hoặc cơ quan khác. Người bệnh cần báo sớm cho bác sĩ khi có tiêu chảy kéo dài, khó thở, ho mới xuất hiện, vàng da, mệt tăng nhanh, sốt, phát ban lan rộng hoặc thay đổi bất thường khác. Phát hiện sớm thường giúp xử trí an toàn hơn.

Thông tin chung là dinh dưỡng đủ năng lượng, vận động phù hợp sức khỏe, ngủ nghỉ và hỗ trợ tinh thần có thể giúp người bệnh chịu đựng điều trị tốt hơn, nhưng không thay thế thuốc điều trị ung thư. Không nên tự dùng thuốc nam, thực phẩm chức năng hoặc thuốc không kê đơn mà chưa hỏi bác sĩ, vì có thể tương tác với điều trị.

Mỗi trường hợp ung thư buồng trứng là khác nhau. Người bệnh nên trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị về xét nghiệm gen, dấu ấn của khối u, mục tiêu điều trị và lợi ích, nguy cơ của từng lựa chọn trước khi quyết định.

Nguồn tham khảo

1. The evolving role of immunotherapy in ovarian cancer. PMC
2. Clinical Benefit of Pembrolizumab in Lynch Syndrome‐Associated Advanced Ovarian Cancer With Germline MSH6 Variant: A Case Report. PMC
3. PD ‐ L1 in Ovarian Cancer: Immune Evasion, Tumor‐Intrinsic Signaling, and Chemoresistance. PMC
4. A Novel BRCA1 Pathogenic Variant in Tunisian Patient With High Grade Ovarian Cancer: Favorable Therapeutic Response to Olaparib. PMC
5. Antibody-drug conjugates and beyond in platinum-resistant ovarian cancer: A comprehensive review of emergent strategies. PMC