Bài tổng hợp nhóm thuốc

Thuốc nhắm trúng đích tái sắp xếp gen ROS1

Bài viết tổng hợp từ thông tin thuốc của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, nhãn thuốc được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và các thử nghiệm lâm sàng. Không nêu liều dùng: liều và cách dùng phải theo chỉ định của bác sĩ điều trị. Cập nhật ngày 1/10/2026. Quy trình biên tập

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

ROS1 là một gen mã hoá protein thuộc họ tyrosine kinase, bình thường ít hoạt động ở người trưởng thành. Ở một tỷ lệ nhỏ người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, gen ROS1 bị đứt ra và nối nhầm với một gen khác, tạo thành gen hợp nhất ROS1 (còn gọi là tái sắp xếp gen ROS1). Protein sinh ra từ gen hợp nhất này luôn ở trạng thái bật, liên tục ra lệnh cho tế bào phân chia và trở thành "động cơ" chính của khối u.

Thuốc ức chế ROS1 là các phân tử nhỏ dạng uống, đi vào bên trong tế bào và chặn hoạt động kinase của protein ROS1 bất thường. Khi "động cơ" bị tắt, khối u thường co nhỏ nhanh và rõ rệt. Tất cả các thuốc trong nhóm đều yêu cầu khối u được xác định có ROS1 dương tính bằng xét nghiệm trên mẫu mô. [1] [2] [3] [4]

Ung thư phổi có gen hợp nhất ROS1 thường gặp hơn ở người trẻ, không hút thuốc hoặc ít hút thuốc, và ở thể ung thư biểu mô tuyến. Trong thử nghiệm của taletrectinib (TRUST-I), toàn bộ người bệnh là người châu Á, phần lớn chưa từng hút thuốc. [4] Bệnh hay di căn lên não, nên khả năng đi qua hàng rào máu não là một tiêu chí quan trọng khi so sánh các thuốc trong nhóm.

Để phát hiện gen hợp nhất ROS1, phòng xét nghiệm có thể dùng giải trình tự gen thế hệ mới, phản ứng chuỗi polymerase, lai huỳnh quang tại chỗ hoặc hoá mô miễn dịch. [3] [4] Vì ROS1 chỉ là một trong nhiều thay đổi gen có thuốc nhắm trúng đích ở ung thư phổi (cùng với EGFR, ALK, KRAS, BRAF, RET, MET, NTRK, HER2), xét nghiệm gen toàn diện ngay từ khi chẩn đoán giai đoạn tiến triển giúp không bỏ sót lựa chọn điều trị.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thế hệ	Thuốc (biệt dược)	Chỉ định được phê duyệt liên quan ROS1	Đặc điểm nổi bật
Thế hệ 1	Crizotinib (Xalkori)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có ALK hoặc ROS1 dương tính	Thuốc đầu tiên được phê duyệt cho ROS1; tác dụng trên não hạn chế
Thế hệ 1 cải tiến	Entrectinib (Rozlytrek)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có ROS1 dương tính; khối u đặc có gen hợp nhất NTRK	Đi qua hàng rào máu não tốt hơn crizotinib
Thế hệ mới	Repotrectinib (Augtyro)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn có ROS1 dương tính, kể cả đã dùng thuốc ROS1 trước; khối u đặc có gen hợp nhất NTRK	Có đáp ứng ở một số đột biến kháng thuốc như G2032R
Thế hệ mới	Taletrectinib (Ibtrozi)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn có ROS1 dương tính	Nghiên cứu ở cả người chưa và đã dùng thuốc ROS1
Thế hệ mới	Zidesamtinib (Jideytro)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có ROS1 bất thường, đã dùng thuốc ức chế ROS1	Thuốc mới, dữ liệu công bố còn đang được cập nhật
Liên quan	Lorlatinib (Lorbrena)	Chỉ được phê duyệt cho ung thư phổi ALK dương tính	Không nằm trong chỉ định ROS1 được phê duyệt

Crizotinib là thuốc ROS1 đầu tiên. Nhãn thuốc phê duyệt crizotinib cho ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có ALK hoặc ROS1 dương tính, ngoài ra còn dùng cho một số khối u hiếm có ALK ở trẻ em và người trẻ. [5] [1] Các tác dụng phụ hay gặp ở người lớn gồm rối loạn thị giác, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, phù và táo bón; cảnh báo quan trọng gồm độc tính gan (đã có trường hợp tử vong), bệnh phổi kẽ, kéo dài khoảng QT, nhịp tim chậm và mất thị lực nặng. [1]

Entrectinib được phê duyệt cho ung thư phổi di căn có ROS1 dương tính và cho khối u đặc có gen hợp nhất NTRK. [6] [2] Hiệu quả trong ung thư phổi ROS1 được đánh giá trên nhóm gộp từ ba thử nghiệm một nhánh (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) ở người chưa dùng thuốc ROS1, có đánh giá riêng đáp ứng trong não. [2] Cảnh báo đáng chú ý gồm suy tim, ảnh hưởng thần kinh trung ương (suy giảm nhận thức, rối loạn tâm trạng, chóng mặt), tăng nguy cơ gãy xương, độc tính gan, tăng axit uric, kéo dài khoảng QT và rối loạn thị giác. [2]

Repotrectinib được phê duyệt cho ung thư phổi ROS1 dương tính tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn, và cho khối u đặc có gen hợp nhất NTRK. [7] [3] Hiệu quả được đánh giá trong thử nghiệm TRIDENT-1, gồm cả người chưa từng dùng thuốc ROS1 và người đã dùng. [3] Trong 56 người đã dùng thuốc ức chế ROS1 trước đó, có 8 người mang đột biến kháng thuốc; 6 trong 8 người có đáp ứng, kể cả người mang đột biến G2032R, L2026M và S1986F/Y. [3] Tác dụng phụ hay gặp gồm chóng mặt, thay đổi vị giác, bệnh thần kinh ngoại biên và táo bón; cảnh báo gồm ảnh hưởng thần kinh trung ương (chóng mặt, mất điều hoà, suy giảm nhận thức), bệnh phổi kẽ, độc tính gan, đau cơ kèm tăng men cơ, tăng axit uric và gãy xương. [3]

Taletrectinib được phê duyệt cho ung thư phổi ROS1 dương tính tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn. [4] Hiệu quả được đánh giá trên 270 người bệnh trong hai thử nghiệm một nhánh TRUST-I và TRUST-II, gồm 157 người chưa dùng thuốc ROS1 và 113 người đã dùng một thuốc ROS1. [4] Tác dụng phụ hay gặp gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chóng mặt, phát ban, táo bón và mệt mỏi; cảnh báo gồm độc tính gan, bệnh phổi kẽ, kéo dài khoảng QT, tăng axit uric, đau cơ kèm tăng men cơ và gãy xương. [4]

Zidesamtinib (trong một số tài liệu viết là zidesmatinib) là thuốc mới nhất trong nhóm, được phê duyệt cho ung thư phổi di căn có ROS1 bất thường ở người lớn đã điều trị bằng thuốc ức chế ROS1. [8] Dữ liệu chi tiết dành cho người bệnh còn hạn chế; bác sĩ chuyên khoa sẽ cập nhật thông tin khi thuốc được đưa vào sử dụng rộng rãi hơn.

Lorlatinib là thuốc ức chế ALK thế hệ 3, được phê duyệt cho ung thư phổi ALK dương tính đã di căn. [9] Lorlatinib có hoạt tính trên ROS1 trong phòng thí nghiệm và được nghiên cứu ở ung thư phổi ROS1, nhưng không nằm trong chỉ định ROS1 được phê duyệt. Việc dùng lorlatinib cho ROS1 (nếu có) là quyết định chuyên môn của bác sĩ dựa trên hướng dẫn điều trị.

Thứ tự dùng thường gặp

Thứ tự điều trị cụ thể phụ thuộc vào hướng dẫn điều trị, tình trạng di căn não, thể trạng và khả năng tiếp cận thuốc. Một trình tự thường được cân nhắc như sau:

• Bước đầu: một thuốc ức chế ROS1 như crizotinib hoặc entrectinib, hoặc một thuốc thế hệ mới (repotrectinib, taletrectinib) được phê duyệt cho cả người chưa từng dùng thuốc ROS1. [1] [2] [3] [4] Nếu đã có di căn não, bác sĩ thường ưu tiên thuốc có tác dụng tốt trên não.

• Khi bệnh tiến triển sau thuốc ROS1 đầu tiên: chuyển sang thuốc thế hệ mới như repotrectinib, taletrectinib hoặc zidesamtinib, là các thuốc đã được nghiên cứu ở người đã dùng thuốc ROS1 trước. [3] [4] [8] Bác sĩ có thể đề nghị sinh thiết lại hoặc xét nghiệm gen từ mẫu máu để tìm cơ chế kháng thuốc.

• Khi các thuốc nhắm trúng đích không còn hiệu quả: hoá trị có platinum (thường phối hợp pemetrexed trong ung thư biểu mô tuyến), cân nhắc thử nghiệm lâm sàng. Vai trò của thuốc miễn dịch ở nhóm bệnh có gen hợp nhất ROS1 cần được bác sĩ đánh giá kỹ.

Xạ trị định vị cho các ổ di căn não hoặc ổ tiến triển đơn lẻ có thể được phối hợp mà không cần đổi thuốc ngay, tuỳ đánh giá của hội đồng chuyên môn.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Hầu hết người bệnh đáp ứng tốt với thuốc ROS1 ban đầu, nhưng sau một thời gian, khối u có thể tìm cách "vượt rào" và tiến triển trở lại. Có hai nhóm cơ chế kháng thuốc chính:

• Kháng phụ thuộc ROS1: gen ROS1 xuất hiện thêm đột biến mới làm thuốc không còn gắn được vào protein. Đột biến G2032R ở vùng "tiếp xúc dung môi" là một trong những đột biến kháng crizotinib thường gặp; ngoài ra có L2026M ở vị trí "gác cổng" và S1986F/Y. Repotrectinib đã cho thấy đáp ứng ở một số người mang các đột biến này. [3]

• Kháng không phụ thuộc ROS1: khối u kích hoạt một con đường tín hiệu khác (ví dụ MET, KRAS, EGFR) hoặc biến đổi sang dạng mô học khác. Khi đó, đổi sang thuốc ROS1 khác thường ít hiệu quả; bác sĩ có thể cân nhắc hoá trị, phối hợp thuốc hoặc thử nghiệm lâm sàng.

Một dạng tiến triển đặc biệt là tiến triển ở não trong khi bệnh ở phổi vẫn kiểm soát được. Điều này có thể do thuốc ít đi vào não chứ không phải do kháng thuốc thật sự. Các thuốc đi qua hàng rào máu não tốt hơn như entrectinib, repotrectinib hoặc taletrectinib có thể được cân nhắc. [2] [3] [4]

Vì vậy, khi bệnh tiến triển, việc làm lại xét nghiệm gen (trên mô hoặc máu) giúp bác sĩ chọn thuốc tiếp theo chính xác hơn.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Các thuốc ức chế ROS1 đều là thuốc nhắm trúng đích thế hệ mới, chi phí điều trị thường cao và kéo dài nhiều tháng đến nhiều năm. Mức độ sẵn có tại Việt Nam khác nhau giữa từng thuốc: một số thuốc đã được cấp phép và có trong danh mục của một số bệnh viện, một số thuốc mới chỉ tiếp cận được qua nhập khẩu theo nhu cầu điều trị hoặc thử nghiệm lâm sàng.

Mức chi trả của bảo hiểm y tế và các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của hãng dược thay đổi theo thời gian và theo bệnh viện. Người bệnh nên hỏi trực tiếp khoa dược hoặc phòng công tác xã hội của bệnh viện đang điều trị. Thông tin về thuốc tương đương (generic) của từng hoạt chất, nếu có, được cập nhật trên trang riêng của từng thuốc.

Người bệnh không nên tự mua thuốc qua mạng xã hội hoặc nguồn không rõ ràng. Thuốc nhắm trúng đích giả hoặc kém chất lượng không chỉ mất tiền mà còn làm lỡ thời gian điều trị quý giá.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi đã được xét nghiệm ROS1 bằng phương pháp nào, và có cần xét nghiệm gen toàn diện không?

• Tôi có di căn não không, và thuốc ROS1 nào có tác dụng tốt nhất trên não trong trường hợp của tôi?

• Nếu bệnh tiến triển khi đang dùng thuốc, tôi có nên sinh thiết lại hoặc làm xét nghiệm gen từ máu không?

• Những thuốc ROS1 nào hiện có tại bệnh viện này, và bảo hiểm y tế chi trả ra sao?

• Tôi có thể tham gia chương trình hỗ trợ bệnh nhân hoặc thử nghiệm lâm sàng nào không?

• Những tác dụng phụ nào của thuốc tôi cần báo ngay, đặc biệt về thần kinh, gan và phổi?

Nguồn tham khảo

Các thuốc trong nhóm

Xem hướng dẫn cho: Ung thư phổi