Thuốc nhắm trúng đích dung hợp gen NTRK

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3 mang thông tin tạo ra ba protein TRK (TRKA, TRKB, TRKC). Bình thường, các protein này chủ yếu tham gia vào sự phát triển và hoạt động của hệ thần kinh. Ở một số khối u, một đoạn gen NTRK bị đứt ra và nối nhầm với một gen khác, tạo thành gen hợp nhất NTRK (còn gọi là dung hợp gen NTRK). Protein lai sinh ra luôn ở trạng thái "bật", liên tục thúc tế bào ung thư phân chia và trở thành động cơ chính của khối u. [1] [2]

Thuốc ức chế TRK là các phân tử nhỏ dạng uống, đi vào bên trong tế bào và chặn hoạt động kinase của protein TRK bất thường. Điểm đặc biệt của nhóm này là thuốc được phê duyệt theo đặc điểm gen, không theo vị trí ung thư: bất kể khối u xuất phát từ phổi, tuyến giáp, tuyến nước bọt, mô mềm, đại tràng hay não, miễn là có gen hợp nhất NTRK và đáp ứng các điều kiện trong nhãn thuốc. [4] [5] [6]

Gen hợp nhất NTRK rất hiếm ở các ung thư thường gặp như phổi, vú, đại trực tràng, nhưng gặp khá thường xuyên ở một số ung thư hiếm, ví dụ sarcoma xơ ở trẻ nhũ nhi, ung thư biểu mô tiết dạng tuyến vú và ung thư biểu mô tuyến nước bọt dạng tiết. Vì hiếm, gen này dễ bị bỏ sót nếu không làm xét nghiệm gen toàn diện.

Gen hợp nhất NTRK thường được phát hiện bằng giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH). Trong các thử nghiệm của larotrectinib, gen hợp nhất được xác định tại phòng xét nghiệm địa phương bằng một trong hai kỹ thuật này. [1] Ở ung thư phổi và nhiều ung thư tiến triển khác, xét nghiệm gen toàn diện ngay từ khi chẩn đoán giai đoạn muộn giúp không bỏ sót lựa chọn điều trị.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thế hệ	Thuốc (biệt dược)	Chỉ định được phê duyệt liên quan NTRK	Hiệu quả trong nhãn thuốc	Tác dụng phụ, cảnh báo đặc trưng
Thế hệ 1	Larotrectinib (Vitrakvi)	Người lớn và trẻ em có khối u đặc mang gen hợp nhất NTRK, chưa có đột biến kháng thuốc đã biết	Tỷ lệ đáp ứng 75% ở 55 người bệnh đầu tiên (thử nghiệm LOXO TRK 14001, SCOUT, NAVIGATE)	Độc tính thần kinh (chóng mặt), độc tính gan
Thế hệ 1	Entrectinib (Rozlytrek)	Người lớn và trẻ trên 1 tháng tuổi có khối u đặc mang gen hợp nhất NTRK; ngoài ra ung thư phổi ROS1 dương tính	Tỷ lệ đáp ứng 59% ở người lớn có khối u đặc mang gen hợp nhất NTRK (STARTRK 1, STARTRK 2, ALKA)	Suy tim, ảnh hưởng thần kinh trung ương, gãy xương, độc tính gan, tăng acid uric, kéo dài QT
Thế hệ mới	Repotrectinib (Augtyro)	Người lớn và trẻ từ 12 tuổi có khối u đặc mang gen hợp nhất NTRK, kể cả đã dùng thuốc ức chế TRK; ngoài ra ung thư phổi ROS1 dương tính	Tỷ lệ đáp ứng khoảng 58% ở người chưa dùng và 50% ở người đã dùng thuốc ức chế TRK (TRIDENT 1)	Ảnh hưởng thần kinh trung ương, bệnh phổi kẽ, độc tính gan, đau cơ kèm tăng CPK, tăng acid uric, gãy xương

Chỉ định NTRK của cả ba thuốc đều được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt theo cơ chế phê duyệt nhanh, dựa trên tỷ lệ đáp ứng và thời gian duy trì đáp ứng trong các thử nghiệm một nhánh; việc tiếp tục phê duyệt phụ thuộc vào kết quả thử nghiệm xác nhận. [1] [2] [3] Vì chưa có thử nghiệm so sánh trực tiếp giữa các thuốc, các con số trong bảng không nên dùng để kết luận thuốc nào tốt hơn.

Larotrectinib là thuốc ức chế TRK chọn lọc, gần như chỉ tác động lên protein TRK. Theo nhãn thuốc, trong 55 người bệnh đầu tiên (người lớn và trẻ em, với nhiều loại khối u khác nhau), tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%, trong đó 22% đáp ứng hoàn toàn. [1] Thuốc có dạng viên nang và dung dịch uống, phù hợp cho trẻ nhỏ. Tác dụng phụ thường gặp gồm mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt, nôn, tăng men gan, ho, táo bón và tiêu chảy; nhãn thuốc khuyến cáo xét nghiệm men gan mỗi hai tuần trong tháng đầu, sau đó hằng tháng. [1]

Entrectinib ức chế cả TRK, ROS1 và ALK, và được thiết kế để đi qua hàng rào máu não. Theo nhãn thuốc, ở người lớn có khối u đặc mang gen hợp nhất NTRK, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 59%; nhãn thuốc cũng ghi nhận đáp ứng ở các tổn thương trong não. [2] Ngoài các cảnh báo về thần kinh trung ương, gan và acid uric, entrectinib có cảnh báo riêng về suy tim sung huyết: cần đánh giá chức năng tim trước khi bắt đầu. [2]

Repotrectinib là thuốc thế hệ mới có cấu trúc dạng vòng nhỏ gọn, được thiết kế để vẫn gắn được vào protein TRK khi xuất hiện một số đột biến kháng thuốc. Trong thử nghiệm TRIDENT 1, repotrectinib cho đáp ứng ở cả người chưa từng dùng thuốc ức chế TRK và người đã dùng. [3] Đây là thuốc duy nhất trong nhóm được phê duyệt cho người đã dùng thuốc ức chế TRK trước đó. Thuốc tương tác với thuốc tránh thai nội tiết, nên nhãn thuốc khuyến cáo dùng biện pháp tránh thai không dùng hormone. [3]

Một điểm chung của cả nhóm là tác dụng phụ thần kinh (chóng mặt, mất thăng bằng, tê bì, rối loạn trí nhớ hoặc tâm trạng, rối loạn giấc ngủ), cùng tăng cân và tăng cảm giác thèm ăn ở một số người. Điều này phản ánh vai trò tự nhiên của protein TRK trong hệ thần kinh. Nhãn thuốc khuyên không lái xe hay vận hành máy móc nguy hiểm khi có triệu chứng thần kinh. [1] [2] [3]

Thứ tự dùng thường gặp

Thứ tự điều trị phụ thuộc vào loại khối u, tuổi, di căn não, các lựa chọn chuẩn khác và khả năng tiếp cận thuốc. Một trình tự thường được cân nhắc như sau:

• Khi phát hiện gen hợp nhất NTRK: bác sĩ cân nhắc dùng thuốc ức chế TRK thế hệ 1 (larotrectinib hoặc entrectinib). Nhãn thuốc yêu cầu bệnh đã di căn hoặc phẫu thuật có thể gây tổn hại nặng nề, và không có lựa chọn thay thế phù hợp hoặc bệnh đã tiến triển sau điều trị. [1] [2] Với trẻ nhỏ, cả larotrectinib và entrectinib đều có chỉ định. Nếu có di căn não, bác sĩ thường cân nhắc thuốc có dữ liệu trên não.

• Khi bệnh tiến triển sau thuốc ức chế TRK thế hệ 1: repotrectinib là lựa chọn đã được phê duyệt cho người đã dùng thuốc ức chế TRK. [3] [6] Bác sĩ có thể đề nghị sinh thiết lại hoặc xét nghiệm gen từ mẫu máu để tìm cơ chế kháng thuốc.

• Khi các thuốc nhắm trúng đích không còn hiệu quả: điều trị theo phác đồ chuẩn của từng loại ung thư (hoá trị, phẫu thuật, xạ trị), hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Với một số khối u khu trú (ví dụ sarcoma ở trẻ em), thuốc ức chế TRK có thể giúp khối u thu nhỏ trước khi phẫu thuật, giảm mức độ can thiệp. Quyết định này cần hội đồng chuyên môn đa chuyên khoa.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Phần lớn người bệnh có gen hợp nhất NTRK đáp ứng tốt với thuốc ức chế TRK ban đầu, nhưng sau một thời gian, khối u có thể tiến triển trở lại. Có hai nhóm cơ chế kháng thuốc chính:

• Kháng phụ thuộc TRK: gen NTRK xuất hiện thêm đột biến mới ở vùng thuốc gắn vào (ví dụ các đột biến ở vùng tiếp xúc dung môi hoặc vị trí "gác cổng"), làm thuốc thế hệ 1 không còn gắn được. Đây là lý do chỉ định của larotrectinib và entrectinib ghi rõ "chưa có đột biến kháng thuốc mắc phải đã biết". [1] [2] Repotrectinib được thiết kế để vượt qua một số đột biến dạng này. [3]

• Kháng không phụ thuộc TRK: khối u kích hoạt một con đường tín hiệu khác (ví dụ KRAS, BRAF, MET). Khi đó, đổi sang một thuốc ức chế TRK khác thường ít hiệu quả; bác sĩ có thể cân nhắc thuốc nhắm vào đường tín hiệu mới (trong thử nghiệm lâm sàng) hoặc điều trị chuẩn khác.

Một dạng tiến triển cần chú ý là tiến triển ở não trong khi bệnh ở nơi khác vẫn kiểm soát được. Trường hợp này có thể được xử trí bằng xạ trị định vị, hoặc đổi sang thuốc có khả năng vào não tốt hơn, tuỳ đánh giá của bác sĩ.

Vì vậy, khi bệnh tiến triển, làm lại xét nghiệm gen (trên mô hoặc máu) giúp bác sĩ chọn thuốc tiếp theo chính xác hơn.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế TRK là thuốc nhắm trúng đích thế hệ mới, chi phí cao và thường dùng kéo dài. Mức độ sẵn có tại Việt Nam khác nhau giữa từng thuốc: có thuốc đã được cấp phép và có ở một số bệnh viện lớn, có thuốc chỉ tiếp cận được qua nhập khẩu theo nhu cầu điều trị, chương trình hỗ trợ của hãng hoặc thử nghiệm lâm sàng. Xét nghiệm gen toàn diện cũng có chi phí đáng kể và không phải lúc nào cũng được bảo hiểm y tế chi trả.

Người bệnh nên hỏi trực tiếp khoa dược hoặc phòng công tác xã hội của bệnh viện về mức chi trả và chương trình hỗ trợ. Thông tin về thuốc tương đương (generic) của từng hoạt chất, nếu có, được cập nhật trên trang riêng của từng thuốc. Không nên tự mua thuốc qua mạng xã hội hoặc nguồn không rõ ràng, vì thuốc giả hoặc kém chất lượng có thể làm lỡ thời gian điều trị.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi (hoặc của con tôi) đã được xét nghiệm gen hợp nhất NTRK chưa, bằng phương pháp nào?

• Nếu có gen hợp nhất NTRK, nên dùng larotrectinib hay entrectinib trước, và vì sao?

• Tôi có di căn não không, và thuốc nào có dữ liệu tốt trên não?

• Những tác dụng phụ thần kinh nào tôi cần báo ngay, và tôi có nên lái xe không?

• Nếu bệnh tiến triển khi đang dùng thuốc, có cần sinh thiết lại hoặc xét nghiệm gen từ máu không, và repotrectinib có phù hợp không?

• Thuốc nào hiện có tại bệnh viện này, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, và có chương trình hỗ trợ không?

Nguồn tham khảo

1. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Vitrakvi (Larotrectinib)
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Rozlytrek (Entrectinib)
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Augtyro (Repotrectinib)
4. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Larotrectinib Sulfate
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Entrectinib
6. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Repotrectinib