Thuốc nhắm trúng đích đường PI3K, AKT, mTOR

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Nhóm thuốc ức chế con đường PI3K, AKT và mTOR gồm các thuốc nhắm trúng đích tác động lên một "dây chuyền tín hiệu" quan trọng trong tế bào. Con đường này nhận tín hiệu từ bề mặt tế bào rồi truyền qua ba mắt xích chính là PI3K, AKT và mTOR, điều khiển sự phát triển, phân chia, sống sót và chuyển hóa đường của tế bào.

Ở nhiều loại ung thư, con đường này bị kích hoạt quá mức do:

• Đột biến gen PIK3CA: gen tạo ra một phần của protein PI3K (tiểu đơn vị alpha). Đột biến PIK3CA gặp khá thường ở ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết (HR+) và âm tính với HER2 (HER2-).
• Đột biến gen AKT1.
• Mất hoặc bất hoạt gen PTEN: PTEN bình thường là "phanh" của con đường này; khi mất PTEN, con đường hoạt động không kiểm soát.

Các thuốc trong nhóm được chia theo mắt xích mà chúng chặn:

• Thuốc ức chế mTOR: everolimus, temsirolimus. Everolimus chặn mTOR, qua đó ngăn tế bào ung thư phát triển và ngăn hình thành mạch máu nuôi khối u; thuốc cũng làm giảm đáp ứng miễn dịch của cơ thể. [1]
• Thuốc ức chế PI3K alpha: alpelisib, inavolisib. Alpelisib chặn protein PI3K alpha, kể cả dạng đột biến hoạt động quá mức trong tế bào ung thư. [2]
• Thuốc ức chế AKT: capivasertib. [3]
• Thuốc ức chế kép PI3K và mTOR: gedatolisib. [4]

Vì con đường này cũng điều khiển chuyển hóa đường trong cơ thể, tăng đường huyết là tác dụng phụ chung và quan trọng nhất của nhóm, đặc biệt với thuốc ức chế PI3K và AKT. [3][5][4] Lở miệng, tiêu chảy và phát ban cũng thường gặp. [3][5][4]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc ức chế mTOR ra đời sớm nhất; các thuốc ức chế PI3K alpha, AKT và ức chế kép là thế hệ mới hơn, chủ yếu dùng cho ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, và thường cần xét nghiệm gen trước khi dùng.

Thuốc	Loại và đường dùng	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ cần lưu ý
Everolimus (Afinitor)	Ức chế mTOR, uống	Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, tiến xa ở phụ nữ sau mãn kinh, đã thất bại với letrozole hoặc anastrozole (cùng exemestane); u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa, phổi, tụy; ung thư biểu mô tế bào thận sau sunitinib hoặc sorafenib; u sao bào khổng lồ dưới màng não thất ở người bệnh xơ cứng củ [1]	Không cần xét nghiệm gen; phạm vi chỉ định rộng [1]	Suy giảm miễn dịch [1]
Alpelisib (Piqray)	Ức chế PI3K alpha, uống	Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, di căn có đột biến PIK3CA, bệnh nặng lên trong hoặc sau điều trị nội tiết, ở phụ nữ sau mãn kinh và nam giới (cùng fulvestrant) [2]	Thuốc ức chế PI3K alpha đầu tiên cho ung thư vú có đột biến PIK3CA	Chưa có thông tin
Capivasertib (Truqap)	Ức chế AKT, uống	Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, tiến xa hoặc di căn có ít nhất một biến đổi ở gen PIK3CA, AKT1 hoặc PTEN, sau điều trị nội tiết (cùng fulvestrant); ung thư tuyến tiền liệt di căn thiếu PTEN (cùng abiraterone và prednisone) [3]	Áp dụng cho nhiều loại biến đổi gen trong con đường [3]	Tăng đường huyết (có thể nhiễm toan ceton), tiêu chảy ở phần lớn người bệnh, phản ứng da [3]
Inavolisib (Itovebi)	Ức chế PI3K alpha, uống	Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, tiến xa hoặc di căn có đột biến PIK3CA, kháng nội tiết, tái phát trong hoặc sau điều trị nội tiết bổ trợ (cùng palbociclib và fulvestrant) [5]	Phối hợp ba thuốc ngay từ bước đầu cho nhóm kháng nội tiết sớm [5]	Tăng đường huyết nặng, viêm miệng nặng [5]
Gedatolisib (Revtorpyk)	Ức chế kép PI3K và mTOR, truyền tĩnh mạch	Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, tiến xa hoặc di căn không có đột biến PIK3CA, sau ít nhất một bước điều trị nội tiết cho giai đoạn di căn (cùng fulvestrant, có hoặc không kèm palbociclib) [4]	Lựa chọn cho người không có đột biến PIK3CA [4]	Viêm miệng nặng, phát ban nặng, tăng đường huyết [4]
Temsirolimus (Torisel)	Ức chế mTOR, truyền tĩnh mạch	Ung thư biểu mô tế bào thận tiến xa [6]	Thuốc ức chế mTOR dạng truyền	Phản ứng quá mẫn khi truyền, tăng đường huyết, tăng mỡ máu, nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch [6]

Thứ tự dùng thường gặp

Ung thư vú dương tính với thụ thể nội tiết, âm tính với HER2, đã di căn là nơi nhóm thuốc này được dùng nhiều nhất. Trình tự thường gặp:

• Bước đầu: thường là thuốc nội tiết phối hợp thuốc ức chế CDK4/6. Với người bệnh có đột biến PIK3CA và tái phát sớm trong hoặc ngay sau điều trị nội tiết bổ trợ, có thể cân nhắc phối hợp ba thuốc inavolisib, palbociclib và fulvestrant. [5]
• Bước sau khi bệnh tiến triển với điều trị nội tiết: bác sĩ thường xét nghiệm gen (trên mô u hoặc mẫu máu) để tìm đột biến PIK3CA, AKT1, PTEN. Nếu có, có thể chọn alpelisib cùng fulvestrant (với đột biến PIK3CA) hoặc capivasertib cùng fulvestrant (với biến đổi PIK3CA, AKT1 hoặc PTEN). [2][3] Nếu không có đột biến PIK3CA, gedatolisib là một lựa chọn mới. [4]
• Everolimus cùng exemestane: là lựa chọn lâu đời hơn, không cần xét nghiệm gen, dùng sau thất bại với letrozole hoặc anastrozole. [1]

Các loại ung thư khác: everolimus dùng cho u thần kinh nội tiết và ung thư thận; temsirolimus dùng cho ung thư thận tiến xa; capivasertib có chỉ định cho ung thư tuyến tiền liệt di căn thiếu PTEN. [1][3][6] Với ung thư thận, nhiều thuốc mới (thuốc miễn dịch, thuốc ức chế tăng sinh mạch) hiện thường được ưu tiên hơn ở các bước đầu.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Khối u có thể kháng thuốc ức chế con đường PI3K, AKT và mTOR theo nhiều cách:

• Kích hoạt ngược (vòng phản hồi): khi một mắt xích bị chặn, tế bào có thể tăng tín hiệu ở mắt xích khác hoặc ở con đường song song.
• Đột biến mới ở các gen trong con đường, hoặc mất PTEN, khiến thuốc đang dùng không còn đủ tác dụng.
• Kháng điều trị nội tiết phối hợp, ví dụ đột biến gen ESR1 ở ung thư vú.

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ có thể: xét nghiệm gen lại (thường trên mẫu máu) để tìm thay đổi mới; chuyển sang thuốc nhắm mắt xích khác trong con đường; chuyển sang thuốc nội tiết thế hệ mới, thuốc liên hợp kháng thể hoặc hóa trị; hoặc giới thiệu thử nghiệm lâm sàng.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Phần lớn thuốc trong nhóm là thuốc nhắm trúng đích có chi phí cao, và thường được dùng phối hợp với thuốc khác nên tổng chi phí càng lớn. Không phải thuốc nào cũng đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, và mức chi trả của bảo hiểm y tế khác nhau tùy thuốc, tùy chỉ định. Với một số hoạt chất lâu đời như everolimus, có thể đã có thuốc cùng hoạt chất do hãng khác sản xuất; thông tin đã xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ, phòng công tác xã hội hoặc bộ phận bảo hiểm y tế của bệnh viện về tình trạng cấp phép, mức chi trả, chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất, và cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi đã được xét nghiệm đột biến PIK3CA, AKT1, PTEN chưa, bằng mẫu mô hay mẫu máu?
• Với kết quả xét nghiệm của tôi, thuốc nào trong nhóm phù hợp, và dùng ở bước nào?
• Tôi có đái tháo đường hoặc tiền đái tháo đường, vậy có an toàn khi dùng thuốc này không, và cần kiểm soát đường huyết ra sao?
• Tôi có cần dùng nước súc miệng có corticoid để phòng lở miệng không?
• Tôi nên xử lý tiêu chảy và phát ban thế nào tại nhà?
• Nếu bệnh tiến triển, bước tiếp theo là gì?
• Thuốc đã có tại Việt Nam chưa, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, có chương trình hỗ trợ không?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Everolimus
2. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Alpelisib
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Truqap (Capivasertib) Tablet, Film Coated [Astrazeneca Pharmaceuticals Lp]
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Revtorpyk (Gedatolisib) Injection, Powder, For Solution [Celcuity Inc.]
5. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Itovebi (Inavolisib) Tablet, Film Coated [Genentech, Inc.]
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Torisel (Temsirolimus) Kit [Wyeth Pharmaceuticals Llc, A Subsidiary Of Pfizer Inc.]