Thuốc nhắm trúng đích RET trong ung thư phổi và tuyến giáp

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

RET là một gen mã hóa thụ thể tyrosine kinase tham gia vào sự phát triển của hệ thần kinh và một số mô nội tiết. Trong ung thư, gen RET có thể bị biến đổi theo hai cách:

• Dung hợp gen RET: một đoạn gen RET dính vào gen khác, tạo ra protein RET hoạt động liên tục. Gặp ở khoảng 1 đến 2% ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), một phần ung thư tuyến giáp thể nhú và hiếm gặp ở các khối u khác.
• Đột biến điểm gen RET: đặc trưng của ung thư tuyến giáp thể tủy. Đột biến có thể là mắc phải (chỉ có trong khối u) hoặc di truyền (có trong mọi tế bào, nằm trong các hội chứng đa u tuyến nội tiết).

Thuốc nhắm vào RET gồm hai thế hệ:

• Thuốc ức chế nhiều kinase thế hệ cũ (vandetanib, cabozantinib): ban đầu được phát triển để chặn nhiều đích cùng lúc, trong đó có thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR). Thuốc có tác dụng trên RET nhưng không chọn lọc, nên nhiều tác dụng phụ ngoài đích. [1] [3]
• Thuốc ức chế RET chọn lọc (selpercatinib, pralsetinib): thiết kế riêng để chặn RET, hiệu quả cao hơn và dung nạp tốt hơn. [5] [7]

Muốn dùng thuốc ức chế RET chọn lọc, cần xét nghiệm gen xác định có dung hợp hoặc đột biến gen RET bằng xét nghiệm được phê duyệt. [6] [8]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc	Thế hệ hoặc loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ đặc trưng
Vandetanib (Caprelsa)	Thuốc ức chế nhiều kinase thế hệ cũ	Ung thư tuyến giáp thể tủy không mổ được, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, có triệu chứng hoặc đang tiến triển [1] [2]	Không bắt buộc có đột biến gen RET; cân nhắc kỹ ở bệnh tiến triển chậm, không triệu chứng [2]	Cảnh báo đóng khung về kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, đột tử; tiêu chảy, phát ban, tăng huyết áp [2]
Cabozantinib (Cometriq, Cabometyx)	Thuốc ức chế nhiều kinase thế hệ cũ	Ung thư tuyến giáp thể tủy di căn tiến triển (dạng Cometriq); dạng Cabometyx dùng cho ung thư thận, gan, tuyến giáp biệt hóa, u thần kinh nội tiết [3] [4]	Tác động cả lên MET và VEGFR, nhiều chỉ định ngoài tuyến giáp	Chảy máu, thủng ruột, huyết khối, tăng huyết áp, tiêu chảy, hội chứng bàn tay bàn chân [4]
Selpercatinib (Retevmo)	Thuốc ức chế RET chọn lọc	Ung thư phổi có dung hợp gen RET; ung thư tuyến giáp thể tủy có đột biến gen RET; ung thư tuyến giáp và khối u đặc có dung hợp gen RET; dùng cả cho trẻ từ 2 tuổi [5] [6]	Phổ chỉ định rộng nhất trong nhóm	Tăng men gan, tăng huyết áp, kéo dài khoảng QT, phù, khô miệng, tiêu chảy [6]
Pralsetinib (Gavreto)	Thuốc ức chế RET chọn lọc	Ung thư phổi di căn có dung hợp gen RET; ung thư tuyến giáp có dung hợp gen RET (từ 12 tuổi) [7] [8]	Tỷ lệ đáp ứng khoảng 63% ở ung thư phổi đã hóa trị trước [8]	Nhiễm trùng, bệnh phổi kẽ, tăng huyết áp, tăng men gan, đau cơ xương, táo bón [8]

Thứ tự dùng thường gặp

Ung thư phổi không tế bào nhỏ có dung hợp gen RET: thuốc ức chế RET chọn lọc (selpercatinib hoặc pralsetinib) thường được ưu tiên, có thể ngay từ bước một hoặc sau hóa trị. [5] [6] [7] [8] Với những người được phát hiện dung hợp gen RET sau khi đã bắt đầu hóa trị, bác sĩ có thể chuyển sang thuốc ức chế RET chọn lọc khi phù hợp. Thuốc miễn dịch ức chế điểm kiểm soát thường ít hiệu quả hơn ở nhóm người bệnh này.

Ung thư tuyến giáp thể tủy: ở người có đột biến gen RET, selpercatinib thường được ưu tiên vì hiệu quả và dung nạp tốt hơn. [5] [6] Vandetanib và cabozantinib vẫn là lựa chọn, đặc biệt khi không có đột biến gen RET hoặc khi thuốc chọn lọc không phù hợp. [1] [2] [3]

Ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang có dung hợp gen RET: thường chỉ dùng thuốc toàn thân khi bệnh tiến triển và không còn đáp ứng với iod phóng xạ. [5] [7]

Khối u đặc khác có dung hợp gen RET: selpercatinib có thể dùng khi bệnh tiến triển sau điều trị trước và không có lựa chọn phù hợp khác. [5]

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Sau một thời gian đáp ứng, khối u có thể kháng với thuốc ức chế RET chọn lọc. Các cơ chế được mô tả gồm đột biến mới tại vùng gắn thuốc của RET (như đột biến ở vị trí G810), hoặc khối u kích hoạt đường tín hiệu khác (ví dụ khuếch đại gen MET, đột biến KRAS).

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ có thể:

• Xét nghiệm gen lại trên mẫu mô hoặc mẫu máu để tìm cơ chế kháng.
• Xạ trị tại chỗ nếu chỉ tiến triển ở một vài vị trí (ví dụ não), và tiếp tục thuốc đang dùng.
• Chuyển sang hóa trị (ở ung thư phổi) hoặc thuốc ức chế nhiều kinase thế hệ cũ (ở ung thư tuyến giáp).
• Cân nhắc thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế RET thế hệ mới.

Ở ung thư tuyến giáp thể tủy có đột biến di truyền, người thân cần được tư vấn di truyền, vì phát hiện sớm có thể giúp phòng ngừa bằng phẫu thuật cắt tuyến giáp dự phòng.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế RET được dùng hằng ngày trong thời gian dài, chi phí cao. Tình trạng cấp phép, mức chi trả của bảo hiểm y tế và điều kiện được chi trả khác nhau giữa các thuốc và thay đổi theo thời gian; thông tin về thuốc generic đã được xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ và phòng công tác xã hội của bệnh viện về các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất. Không nên tự mua thuốc qua kênh không chính thức, và không tự ngừng hoặc giảm thuốc vì lý do chi phí khi chưa trao đổi với bác sĩ.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi có dung hợp hay đột biến gen RET, và được xét nghiệm bằng phương pháp nào?
• Nếu tôi bị ung thư tuyến giáp thể tủy, đột biến có di truyền không, người thân có cần xét nghiệm?
• Vì sao chọn selpercatinib, pralsetinib hay vandetanib, cabozantinib trong trường hợp của tôi?
• Tôi cần theo dõi huyết áp, điện tâm đồ, men gan như thế nào?
• Thuốc có tác dụng lên di căn não không?
• Khi bệnh tiến triển, bước điều trị tiếp theo là gì?
• Chi phí mỗi tháng, bảo hiểm y tế và chương trình hỗ trợ ra sao?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Vandetanib
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Caprelsa (Vandetanib) Tablet, Film Coated [Genzyme Corporation]
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Cabozantinib
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Cabometyx (Cabozantinib) Tablet [Exelixis, Inc.]
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Selpercatinib
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Retevmo (Selpercatinib) Capsule Retevmo (Selpercatinib) Tablet, Coated [Eli Lilly And Company]
7. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Pralsetinib
8. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Gavreto (Pralsetinib) Capsule [Rigel Pharmaceuticals, Inc.]