Liệu pháp nội tiết trong ung thư tuyến tiền liệt

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Điều trị nội tiết (còn gọi là liệu pháp ức chế androgen) là nền tảng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn tiến xa. Phần lớn tế bào ung thư tuyến tiền liệt cần hormone sinh dục nam (androgen, chủ yếu là testosterone) để phát triển. Làm giảm testosterone hoặc chặn tác dụng của nó giúp làm chậm, thu nhỏ khối u trong một thời gian thường khá dài.

Các thuốc trong nhóm tác động ở những điểm khác nhau trên "trục hormone":

• Thuốc đồng vận GnRH (leuprolide, goserelin, triptorelin): ban đầu kích thích rồi làm "cạn kiệt" tín hiệu từ tuyến yên, khiến tinh hoàn ngừng sản xuất testosterone. Trong những tuần đầu, testosterone có thể tăng tạm thời, gây hiện tượng bùng phát khối u: đau xương nặng hơn, tiểu ra máu hoặc tắc nghẽn đường tiểu nặng hơn tạm thời. [1][2] Ở người có nguy cơ, bùng phát có thể gây tắc niệu quản hoặc chèn ép tủy sống. [2]
• Thuốc đối kháng GnRH (degarelix, relugolix): chặn trực tiếp thụ thể GnRH, làm testosterone giảm nhanh mà không gây bùng phát. [3][4]
• Thuốc kháng androgen thế hệ cũ (bicalutamide, flutamide, nilutamide): gắn vào thụ thể androgen trên tế bào ung thư, ngăn testosterone phát huy tác dụng. Thường dùng phối hợp với thuốc đồng vận GnRH hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn. [5][6][7]
• Thuốc ức chế tổng hợp androgen (abiraterone): ức chế men CYP17, chặn sản xuất androgen ở tinh hoàn, tuyến thượng thận và ngay trong khối u; dùng cùng prednisone. [8]
• Thuốc ức chế thụ thể androgen thế hệ mới (enzalutamide, apalutamide, darolutamide): chặn thụ thể androgen mạnh hơn nhiều so với thế hệ cũ. [9][10][11]

Hai khái niệm quan trọng khi đọc về nhóm thuốc này:

• Ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với cắt tinh hoàn: bệnh còn đáp ứng với việc hạ testosterone.
• Ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn: bệnh vẫn tiến triển dù testosterone đã được hạ xuống rất thấp.

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc	Loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ cần lưu ý
Leuprolide (Lupron, Eligard)	Đồng vận GnRH, tiêm	Điều trị giảm nhẹ ung thư tuyến tiền liệt tiến xa [1]	Một trong những thuốc hạ testosterone được dùng rộng rãi nhất	Bùng phát khối u trong tuần đầu (đau xương, tiểu máu, tắc tiểu tạm thời) [1]
Goserelin (Zoladex)	Đồng vận GnRH, cấy dưới da	Ung thư tuyến tiền liệt khu trú (cùng flutamide, kèm xạ trị) và tiến xa; ung thư vú tiến xa ở phụ nữ chưa mãn kinh [2]	Dùng được cho cả ung thư vú	Bùng phát khối u, tăng đường huyết và đái tháo đường [2]
Triptorelin (Trelstar và các tên khác)	Đồng vận GnRH, tiêm	Chưa có thông tin	Chưa có thông tin	Chưa có thông tin
Degarelix (Firmagon)	Đối kháng GnRH, tiêm dưới da	Ung thư tuyến tiền liệt tiến xa [3]	Hạ testosterone nhanh, không gây bùng phát	Phản ứng quá mẫn, kéo dài khoảng QT [3]
Relugolix (Orgovyx)	Đối kháng GnRH, uống	Ung thư tuyến tiền liệt tiến xa ở người lớn [4]	Thuốc hạ testosterone dạng uống	Kéo dài khoảng QT, phản ứng quá mẫn kể cả phù mạch [4]
Bicalutamide (Casodex)	Kháng androgen thế hệ cũ, uống	Ung thư tuyến tiền liệt di căn, phối hợp với thuốc tương tự LHRH [5]	Kháng androgen thế hệ cũ được dùng nhiều nhất	Tổn thương gan nặng (hiếm), tăng nguy cơ chảy máu khi dùng cùng thuốc chống đông nhóm coumarin [5]
Flutamide (Eulexin)	Kháng androgen thế hệ cũ, uống	Ung thư tuyến tiền liệt khu trú (cùng goserelin, trước và trong xạ trị) và di căn, phối hợp với thuốc đồng vận LHRH [6]	Thuốc kháng androgen ra đời sớm	Chưa có thông tin
Nilutamide (Nilandron)	Kháng androgen thế hệ cũ, uống	Ung thư tuyến tiền liệt di căn, phối hợp với phẫu thuật cắt tinh hoàn [7]	Nên bắt đầu cùng ngày hoặc ngay sau phẫu thuật [7]	Chưa có thông tin
Abiraterone (Zytiga)	Ức chế tổng hợp androgen, uống	Cùng prednisone: ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng cắt tinh hoàn, và di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn nguy cơ cao [8]	Chặn sản xuất androgen ở nhiều nơi trong cơ thể	Tăng huyết áp, hạ kali máu, giữ nước; suy tuyến thượng thận; tổn thương gan [8]
Enzalutamide (Xtandi)	Ức chế thụ thể androgen thế hệ mới, uống	Ung thư kháng cắt tinh hoàn; di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn; chưa di căn nhưng tái phát sinh hóa (PSA tăng) nguy cơ cao [9]	Phạm vi chỉ định rộng, cả trước khi có di căn [9]	Co giật (hiếm), hội chứng bệnh não có hồi phục vùng sau, bệnh tim thiếu máu cục bộ [9]
Apalutamide (Erleada)	Ức chế thụ thể androgen thế hệ mới, uống	Ung thư di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn; ung thư chưa di căn kháng cắt tinh hoàn [10]	Dùng từ giai đoạn chưa di căn	Biến cố tim mạch và mạch máu não, gãy xương, té ngã [10]
Darolutamide (Nubeqa)	Ức chế thụ thể androgen thế hệ mới, uống	Ung thư chưa di căn kháng cắt tinh hoàn; ung thư di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn, có hoặc không kèm docetaxel [11]	Có thể phối hợp với hóa trị docetaxel [11]	Bệnh tim thiếu máu cục bộ, co giật [11]

Hầu hết thuốc trong nhóm có thể gây hại cho thai nhi; nam giới có bạn đời có thể mang thai cần dùng biện pháp tránh thai theo hướng dẫn. [4][11]

Thứ tự dùng thường gặp

Trình tự điều trị thay đổi theo giai đoạn bệnh. Một khung thường gặp:

• Ung thư khu trú nguy cơ cao, điều trị bằng xạ trị: thuốc hạ testosterone (như goserelin) có thể được dùng trước, trong và sau xạ trị một thời gian; phác đồ cũ có phối hợp flutamide. [2][6]
• Tái phát sinh hóa sau điều trị triệt căn (PSA tăng nhưng chưa thấy di căn): tùy mức nguy cơ, có thể theo dõi, hoặc dùng thuốc hạ testosterone, có thể kèm enzalutamide ở nhóm nguy cơ cao. [9]
• Ung thư di căn nhạy cảm với cắt tinh hoàn: nền tảng là thuốc hạ testosterone (đồng vận hoặc đối kháng GnRH, hoặc phẫu thuật cắt tinh hoàn). Hướng dẫn hiện nay thường khuyến cáo thêm ngay từ đầu một thuốc tác động mạnh lên thụ thể androgen: abiraterone, enzalutamide, apalutamide hoặc darolutamide, có thể kèm docetaxel ở bệnh khối lượng lớn. [8][9][10][11]
• Ung thư chưa di căn kháng cắt tinh hoàn (PSA tăng nhanh dù testosterone đã thấp): apalutamide, enzalutamide hoặc darolutamide, tiếp tục kèm thuốc hạ testosterone. [9][10][11]
• Ung thư di căn kháng cắt tinh hoàn: nếu chưa dùng, có thể dùng abiraterone hoặc enzalutamide; nếu đã dùng, thường chuyển sang hóa trị (docetaxel, cabazitaxel), thuốc ức chế PARP (khi có đột biến gen sửa chữa ADN như BRCA), thuốc phóng xạ hoặc thử nghiệm lâm sàng. [8][9]

Một nguyên tắc quan trọng: thuốc hạ testosterone thường được duy trì suốt quá trình điều trị, kể cả khi đã chuyển sang giai đoạn kháng cắt tinh hoàn và dùng thêm thuốc khác.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Sau một thời gian, ung thư tuyến tiền liệt thường trở nên kháng cắt tinh hoàn. Các cơ chế thường gặp:

• Thụ thể androgen tăng số lượng hoặc đột biến, trở nên nhạy hơn với lượng androgen rất nhỏ.
• Biến thể thụ thể androgen hoạt động mà không cần androgen, khiến thuốc chặn thụ thể kém hiệu quả.
• Khối u tự sản xuất androgen.
• Chuyển dạng sang dạng không còn phụ thuộc androgen (ví dụ dạng thần kinh nội tiết).

Dùng liên tiếp hai thuốc cùng tác động lên thụ thể androgen (ví dụ abiraterone rồi enzalutamide) thường cho lợi ích hạn chế do kháng chéo. Vì vậy, khi bệnh tiến triển sau một thuốc thế hệ mới, bác sĩ thường cân nhắc chuyển sang cơ chế khác: hóa trị, thuốc ức chế PARP nếu có đột biến phù hợp, thuốc phóng xạ nhắm đích, hoặc thử nghiệm lâm sàng. Xét nghiệm gen khối u (và đôi khi xét nghiệm gen di truyền) giúp tìm thêm lựa chọn điều trị.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Nhiều thuốc trong nhóm, đặc biệt là thuốc hạ testosterone và bicalutamide, đã được dùng lâu năm và có thể có thuốc cùng hoạt chất do nhiều hãng sản xuất. Các thuốc thế hệ mới như abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide thường có chi phí cao hơn. Mức chi trả của bảo hiểm y tế khác nhau tùy thuốc, tùy chỉ định và thời điểm; thông tin đã xác minh về thuốc cùng hoạt chất được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Phẫu thuật cắt tinh hoàn là một cách hạ testosterone vĩnh viễn, chi phí thấp, có thể thay cho tiêm thuốc định kỳ; hãy trao đổi với bác sĩ về ưu nhược điểm. Người bệnh nên hỏi bác sĩ, phòng công tác xã hội hoặc bộ phận bảo hiểm y tế về mức chi trả và các chương trình hỗ trợ bệnh nhân.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Bệnh của tôi đang ở giai đoạn nhạy cảm hay kháng cắt tinh hoàn, có di căn hay chưa?
• Tôi nên dùng thuốc hạ testosterone dạng tiêm, dạng uống hay phẫu thuật cắt tinh hoàn?
• Tôi có nên dùng thêm abiraterone, enzalutamide, apalutamide hoặc darolutamide ngay từ đầu không, và thuốc nào phù hợp với bệnh tim mạch của tôi?
• Tôi cần làm gì để phòng loãng xương, gãy xương, tăng cân, tăng đường huyết và bệnh tim khi dùng thuốc lâu dài?
• Tôi có cần xét nghiệm gen khối u hoặc gen di truyền (như BRCA) không?
• Tôi sẽ được kiểm tra chỉ số PSA, testosterone và chụp chiếu theo lịch nào?
• Bảo hiểm y tế chi trả những thuốc nào trong nhóm này, và có chương trình hỗ trợ không?

Nguồn tham khảo

1. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Leuprolide Acetate Injection [Endo Usa, Inc.]
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Zoladex (Goserelin) Implant [Tersera Therapeutics Llc]
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Firmagon (Degarelix) Kit [Ferring Pharmaceuticals Inc.]
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Orgovyx (Relugolix) Tablet, Film Coated [Sumitomo Pharma America, Inc.]
5. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Casodex (Bicalutamide) Tablet [Ani Pharmaceuticals, Inc.]
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Eulexin (Flutamide) Capsule [Waylis Therapeutics Llc]
7. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Nilutamide Tablet [Ani Pharmaceuticals, Inc.]
8. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Zytiga (Abiraterone Acetate) Tablet Zytiga (Abiraterone Acetate) Tablet, Film Coated [Janssen Biotech, Inc.]
9. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Xtandi (Enzalutamide) Capsule Xtandi (Enzalutamide) Tablet [Astellas Pharma Us, Inc.]
10. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Erleada (Apalutamide) Tablet, Film Coated [Janssen Products, Lp]
11. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Nubeqa (Darolutamide) Tablet, Film Coated [Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.]