Liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư hắc tố da: những điều người bệnh nên biết

Ung thư hắc tố da, còn gọi là melanoma, là một dạng ung thư da có thể diễn tiến nghiêm trọng khi bệnh lan rộng. Những năm gần đây, điều trị không chỉ dựa vào phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa trị. Các thuốc điều trị toàn thân hiện đại, trong đó có liệu pháp nhắm trúng đích, đã mở thêm lựa chọn cho một số người bệnh có đặc điểm gen phù hợp [1], [2].

Nếu bạn hoặc người thân đang được đề nghị làm xét nghiệm gen khối u, dùng thuốc nhắm trúng đích, hoặc thay đổi điều trị vì bệnh tiến triển, cảm giác lo lắng là điều dễ hiểu. Bài viết này giải thích vai trò của liệu pháp nhắm trúng đích bằng ngôn ngữ đơn giản, đồng thời nêu những điểm cần theo dõi trong quá trình điều trị.

Liệu pháp nhắm trúng đích là gì?

Liệu pháp nhắm trúng đích, tiếng Anh là targeted therapy, là phương pháp dùng thuốc tác động vào những thay đổi phân tử hoặc con đường tín hiệu có liên quan đến sự phát triển của tế bào ung thư. Mục tiêu không phải chỉ là tiêu diệt mọi tế bào đang phân chia nhanh như cách tiếp cận truyền thống, mà là can thiệp vào một số “động cơ” giúp khối u phát triển và tồn tại.

Trong ung thư hắc tố da, các biến đổi gen được nghiên cứu gồm BRAF, NRAS, NF1, CDKN2A và PTEN. Những thay đổi này có thể làm rối loạn các con đường truyền tín hiệu bên trong tế bào, đặc biệt là con đường MAPK và PI3K/AKT/mTOR. Khi các tín hiệu này hoạt động bất thường, tế bào ung thư có thể tiếp tục tăng trưởng hoặc tìm cách né tránh tác dụng điều trị [3].

Một nhóm người bệnh có khối u mang đột biến BRAF có thể phù hợp với thuốc nhắm vào BRAF và MEK. MEK là một thành phần trong chuỗi tín hiệu liên quan đến MAPK. Vì vậy, cụm từ “điều trị nhắm trúng đích BRAF/MEK” thường được dùng để chỉ chiến lược ức chế các tín hiệu thúc đẩy khối u ở melanoma có đột biến BRAF [1], [3].

Điều quan trọng là liệu pháp này không áp dụng giống nhau cho mọi người bị ung thư hắc tố da. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào xét nghiệm sinh học phân tử, giai đoạn bệnh, khả năng phẫu thuật, sức khỏe tổng thể, các bệnh đi kèm và mục tiêu điều trị của từng người [2].

Vì sao cần xét nghiệm gen khối u?

Xét nghiệm gen hoặc xét nghiệm sinh học phân tử giúp bác sĩ tìm kiếm các đặc điểm có thể dẫn đường cho điều trị. Trong melanoma, việc xác định tình trạng đột biến BRAF có ý nghĩa đặc biệt khi cân nhắc điều trị BRAF/MEK [1], [3].

Kết quả xét nghiệm có thể cho biết khối u có mang thay đổi gen phù hợp với một loại thuốc nhắm trúng đích hay không. Nếu không phát hiện đột biến BRAF trong phạm vi xét nghiệm, điều đó có thể khiến điều trị BRAF không phải là lựa chọn phù hợp. Một báo cáo ca bệnh về melanoma nguyên phát tại dạ dày cho thấy xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới không phát hiện bất thường đáng kể ở HER2 và ghi nhận BRAF dạng hoang dại trong phạm vi được khảo sát. Kết quả này góp phần định hướng thảo luận điều trị sau khi chẩn đoán được xác định lại [7].

Tuy nhiên, xét nghiệm gen không chỉ đơn thuần là “có” hoặc “không”. Khối u có thể có nhiều thay đổi phân tử cùng lúc. Hơn nữa, đặc điểm của tế bào ung thư có thể thay đổi theo thời gian và dưới tác động điều trị. Vì vậy, bác sĩ thường đánh giá kết quả xét nghiệm cùng với hình ảnh học, diễn tiến bệnh, mô bệnh học và tình trạng lâm sàng của người bệnh.

Liệu pháp nhắm trúng đích được dùng trong tình huống nào?

Điều trị ung thư hắc tố da ngày càng mang tính đa mô thức, nghĩa là có thể phối hợp hoặc sắp xếp nhiều phương pháp như phẫu thuật, xạ trị, điều trị toàn thân, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp nhắm trúng đích [2].

Việc dùng thuốc nhắm trúng đích thường được cân nhắc dựa trên các yếu tố sau:

• Loại ung thư hắc tố và đặc điểm sinh học của khối u.
• Giai đoạn bệnh và khối u có thể phẫu thuật được hay không.
• Sự hiện diện của dấu ấn sinh học đã được xác nhận, chẳng hạn đột biến BRAF.
• Điều trị trước đó, đáp ứng điều trị và nguy cơ bệnh tiến triển.
• Sức khỏe tổng thể, chức năng cơ quan, thuốc đang dùng và mong muốn của người bệnh [1], [2].

Ở bệnh tiến xa, liệu pháp nhắm trúng đích BRAF/MEK đã góp phần cải thiện điều trị toàn thân cho người có melanoma mang đột biến BRAF. Tuy vậy, các tổng quan hiện nay cũng nhấn mạnh rằng đáp ứng lâu dài vẫn khó đạt được ở phần lớn người bệnh ung thư hắc tố tiến triển, do hiện tượng kháng điều trị [3].

Ngoài thuốc nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cũng là một phần quan trọng trong điều trị melanoma. Lựa chọn giữa các hướng điều trị, hoặc trình tự sử dụng chúng, là một quyết định cá thể hóa. Bằng chứng về trình tự tối ưu và kết quả dài hạn trong các nhóm người bệnh khác nhau vẫn còn những câu hỏi cần nghiên cứu thêm [2], [4].

Thuốc nhắm trúng đích hoạt động như thế nào?

Để dễ hình dung, tế bào cần nhận và truyền các “tín hiệu” để phát triển, phân chia và sống còn. Trong melanoma có đột biến BRAF, một phần của hệ thống tín hiệu MAPK có thể bị kích hoạt bất thường. Thuốc ức chế BRAF nhằm làm giảm hoạt động bất thường này. Thuốc ức chế MEK tác động ở một vị trí khác trong cùng chuỗi tín hiệu.

Phối hợp ức chế BRAF và MEK được nghiên cứu vì có thể tác động vào con đường MAPK theo nhiều điểm khác nhau. Dù vậy, tế bào ung thư có khả năng thích nghi đáng kể. Khi bị chặn ở một vị trí, chúng đôi khi kích hoạt lại con đường cũ hoặc sử dụng một đường tín hiệu khác để tiếp tục phát triển [3].

Đây là lý do điều trị không nên được hiểu là một quá trình cố định. Trong thực hành, bác sĩ sẽ theo dõi đáp ứng, triệu chứng, kết quả xét nghiệm và hình ảnh học để đánh giá liệu thuốc còn kiểm soát được bệnh hay không.

Kháng thuốc là gì và vì sao có thể xảy ra?

Kháng thuốc là khi ung thư không còn đáp ứng như kỳ vọng với một phương pháp điều trị, hoặc đáp ứng ban đầu rồi sau đó phát triển trở lại. Đây là trở ngại lớn đối với việc kiểm soát melanoma lâu dài bằng cả liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch [3].

Các nghiên cứu được tổng hợp cho thấy kháng thuốc có thể liên quan đến nhiều cơ chế, thay vì chỉ một nguyên nhân duy nhất. Một số cơ chế gồm:

• Con đường MAPK được kích hoạt trở lại dù đã dùng thuốc.
• Tế bào ung thư dùng các tín hiệu thay thế để “đi vòng” qua vị trí bị thuốc chặn.
• Tế bào thay đổi cách hoạt động của gen, còn gọi là tái lập trình phiên mã.
• Tế bào thay đổi cách sử dụng năng lượng và chuyển hóa.
• Tế bào ung thư thay đổi trạng thái, giúp chúng tạm thời chịu đựng thuốc tốt hơn.
• Môi trường xung quanh khối u góp phần làm giảm hiệu quả điều trị [3].

Một nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình melanoma mang đột biến BRAF V600E đã quan sát các trạng thái tế bào khác nhau trước điều trị, trong giai đoạn khối u co lại, khi còn bệnh tối thiểu và khi khối u phát triển lại do kháng thuốc. Ở giai đoạn kháng thuốc, con đường MAPK hoạt hóa trở lại và xuất hiện các dấu hiệu liên quan đến tín hiệu JAK STAT, interferon, STAT1, IRF7 và MET. Đây là các phát hiện giúp gợi ý những hướng nghiên cứu mới, nhưng chưa đồng nghĩa mọi người bệnh đều có cùng cơ chế kháng thuốc hoặc đều có thể áp dụng một phương án mới ngay lập tức [5].

Việc biết kháng thuốc có thể xảy ra không nhằm làm người bệnh bi quan. Ngược lại, hiểu điều này có thể giúp bạn chuẩn bị tâm lý rằng bác sĩ có thể cần đánh giá lại bệnh, thảo luận đổi thuốc, phối hợp phương pháp khác hoặc cân nhắc thử nghiệm lâm sàng khi phù hợp.

Môi trường khối u cũng ảnh hưởng đến điều trị

Khối u không chỉ gồm các tế bào ung thư. Xung quanh nó còn có các tế bào miễn dịch, mạch máu, nguyên bào sợi liên quan ung thư và nhiều thành phần khác. Toàn bộ hệ thống này được gọi là vi môi trường khối u.

Vi môi trường khối u có thể hỗ trợ sự phát triển của ung thư, làm giảm hoạt động miễn dịch chống u và góp phần vào kháng điều trị. Tình trạng viêm, cạnh tranh chuyển hóa và các tế bào có tác dụng ức chế miễn dịch đều được xem là những yếu tố liên quan [3], [8].

Ở melanoma di căn não, vi môi trường não có những đặc điểm riêng. Các tế bào miễn dịch tại não như vi bào đệm, tiếng Anh là microglia, và đại thực bào liên quan khối u có thể hỗ trợ khối u tiến triển. Nghiên cứu cũng đang tìm hiểu nhiều con đường tín hiệu và cơ chế miễn dịch có thể mở ra cơ hội điều trị trong tương lai [6].

Đối với người bệnh, thông tin này nhấn mạnh rằng melanoma là bệnh phức tạp. Không phải mọi quyết định điều trị đều chỉ dựa vào kích thước khối u. Vị trí di căn, đặc điểm sinh học, triệu chứng và khả năng chịu đựng điều trị đều có vai trò.

Theo dõi trong thời gian điều trị

Trong quá trình dùng liệu pháp nhắm trúng đích, người bệnh cần tái khám theo lịch để bác sĩ đánh giá hiệu quả và độ an toàn. Việc theo dõi có thể bao gồm hỏi triệu chứng, khám lâm sàng, xét nghiệm cần thiết và chụp đánh giá bệnh theo chỉ định.

Hãy chủ động thông báo nếu có triệu chứng mới, triệu chứng nặng lên, khó thực hiện sinh hoạt thường ngày, thay đổi trí nhớ hoặc nhận thức, ăn uống kém, sụt sức, hoặc có khó khăn trong việc dùng thuốc đều đặn. Những thông tin này giúp đội ngũ điều trị cân nhắc tiếp tục thuốc, điều chỉnh liều, tạm ngưng điều trị hoặc xử trí hỗ trợ khi cần.

Không nên tự ý ngừng thuốc, tự đổi liều hoặc dùng thêm thuốc, thực phẩm chức năng khi chưa trao đổi với bác sĩ. Người bệnh có nhiều thuốc dùng kèm cần được đánh giá kỹ hơn, vì tình trạng dùng nhiều thuốc có thể ảnh hưởng đến quá trình điều trị [1].

Người lớn tuổi vẫn có thể được xem xét điều trị

Tuổi cao không nên là lý do duy nhất để loại trừ điều trị toàn thân. Tổng quan ở người từ 75 tuổi trở lên cho thấy người bệnh lớn tuổi thường có melanoma dày hơn, có loét hoặc dạng nốt nhiều hơn, và tổn thương có thể xuất hiện ở đầu, cổ, bàn tay hoặc bàn chân. Dù có nguy cơ cao hơn, nhóm này lại ít được nhận phẫu thuật, miễn dịch trị liệu hoặc điều trị nhắm trúng đích BRAF/MEK hơn [1].

Một phần nguyên nhân có thể liên quan đến tình trạng dễ bị tổn thương, bệnh đi kèm, dùng nhiều thuốc, dinh dưỡng, hạn chế hỗ trợ xã hội và việc người cao tuổi chưa được đại diện đầy đủ trong thử nghiệm lâm sàng [1].

Dữ liệu thực tế cho thấy cả liệu pháp miễn dịch lẫn liệu pháp nhắm trúng đích có thể mang lại lợi ích có ý nghĩa ở người lớn tuổi. Tuy nhiên, việc gián đoạn điều trị, điều chỉnh liều và nhập viện có thể xảy ra thường xuyên hơn. Vì vậy, bác sĩ nên đánh giá không chỉ tuổi theo năm sinh mà cả thể trạng, khả năng tự chăm sóc, nhận thức, chức năng cơ quan, bệnh lý đi kèm, dinh dưỡng và ưu tiên cá nhân của người bệnh [1].

Sự tham gia của nhiều chuyên khoa, cùng với đánh giá lão khoa khi phù hợp, có thể giúp kế hoạch điều trị thực tế và an toàn hơn.

Chi phí và lựa chọn điều trị

Điều trị melanoma có thể kéo dài và bao gồm nhiều phương pháp. Các phân tích về hiệu quả chi phí rất phức tạp vì các nghiên cứu khác nhau về nhóm người bệnh, phác đồ, thời gian theo dõi, cách tính chi phí và tiêu chí đánh giá. Một tổng quan về phân tích kinh tế cho thấy hóa trị có hiệu quả thấp hơn, khi đánh giá bằng số năm sống có điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống, so với một số trình tự điều trị gồm thuốc kháng PD1 và điều trị nhắm trúng đích phối hợp ở melanoma có đột biến BRAF [4].

Tuy nhiên, các kết quả này không thay thế cho quyết định của từng cá nhân. Khả năng chi trả, bảo hiểm, nơi điều trị, nguy cơ tác dụng không mong muốn và mong muốn của người bệnh đều cần được trao đổi minh bạch với đội ngũ điều trị.

Những điều bạn có thể chuẩn bị khi đi khám

Bạn có thể mang theo danh sách toàn bộ thuốc đang dùng, bao gồm thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và sản phẩm bổ sung. Nếu đã từng xét nghiệm mô bệnh học hoặc xét nghiệm gen, hãy giữ bản sao kết quả. Bạn cũng có thể hỏi bác sĩ về tình trạng BRAF của khối u, mục tiêu của điều trị, cách theo dõi đáp ứng, dấu hiệu cần liên hệ sớm và các lựa chọn nếu bệnh không còn đáp ứng.

Liệu pháp nhắm trúng đích là một tiến bộ quan trọng, nhưng hiệu quả và độ phù hợp khác nhau giữa từng người bệnh. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị ung thư để hiểu rõ kết quả xét nghiệm, lợi ích có thể có, giới hạn của phương pháp và kế hoạch chăm sóc phù hợp nhất với tình trạng của bạn [1], [2], [3].

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư hắc tố da là bệnh hiếm nhưng vẫn cần được phát hiện và điều trị sớm. Theo GLOBOCAN 2024, Việt Nam ghi nhận 183 ca mắc mới ung thư hắc tố trong năm, xếp thứ 30 trong các loại ung thư và chiếm 0,10% tổng số ca ung thư. Bệnh gây 69 ca tử vong, xếp thứ 28. Cũng theo GLOBOCAN 2024, có 571 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán.

Với người bệnh ung thư hắc tố da, việc đánh giá đúng giai đoạn bệnh và đặc điểm khối u có ý nghĩa quan trọng khi cân nhắc các phương pháp điều trị, trong đó có liệu pháp nhắm trúng đích. Không phải mọi người bệnh đều phù hợp với cùng một thuốc. Bác sĩ có thể cần thực hiện các xét nghiệm chuyên sâu trên mẫu u để xác định liệu khối u có đặc điểm phù hợp với điều trị nhắm trúng đích hay không.

Người bệnh nên khám và theo dõi tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc bệnh viện có đội ngũ đa chuyên ngành. Khi trao đổi với bác sĩ, hãy hỏi rõ mục tiêu điều trị, xét nghiệm cần làm, lợi ích và tác dụng không mong muốn của thuốc, cũng như khả năng chi trả và quyền lợi bảo hiểm y tế.

Nguồn tham khảo

1. Management of Melanoma in Advanced Age: A Comprehensive Literature Review of Tumor Biology, Systemic Therapies and Geriatric Challenges. PMC
2. Contemporary Multimodal Management of Cutaneous Malignancies: Surgery, Radiotherapy, Systemic Therapy, Molecular Targeting and Immunotherapy. PMC
3. Therapeutic Resistance in Melanoma: Molecular Mechanisms and Emerging Pharmaceutical Strategies. PMC
4. The Feasibility of Combining Cost-Effectiveness, Bayesian Meta-Analysis and Meta-Regression Techniques When Evaluating Melanoma Treatment Methods. PMC
5. Predicted  STAT1 - BRAF and IRF7 - MET Regulatory Links Are Associated with MAPK Pathway Reactivation and Targeted Therapy Resistance in Melanoma. PMC
6. Tumor microenvironment and signaling pathways in melanoma brain metastasis. PMC
7. Warning of the poor effect of chemotherapy: primary gastric malignant melanoma misdiagnosed as “gastric adenocarcinoma”: a case report and literature review. PMC
8. IL1RAP Is Associated With an Inflammation–Immunity–Related State in Skin Cutaneous Melanoma: Integrative Evidence From Pan‐Cancer Data and Melanoma Immunotherapy Cohorts. PMC