Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư tinh hoàn

Điều trị nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch hiện chưa thay thế được hóa trị nền tảng cisplatin trong đa số ung thư tinh hoàn tế bào mầm. Tuy vậy, chúng có thể là hướng đi đáng cân nhắc cho một số người bệnh tái phát hoặc kháng điều trị, đặc biệt khi xét nghiệm khối u cho thấy bất thường gen phù hợp hoặc khi người bệnh có thể tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Vì sao vẫn cần phân biệt loại ung thư và mức độ bệnh?

“Ung thư tinh hoàn” thường dùng để chỉ ung thư tế bào mầm tinh hoàn, là nhóm bệnh thường gặp ở nam giới trẻ. Nhiều trường hợp có khả năng chữa khỏi cao nhờ phẫu thuật, hóa trị chứa cisplatin, và khi cần thiết là phẫu thuật lấy tổn thương còn lại sau điều trị toàn thân. Các khối u tế bào mầm nhìn chung nhạy với cisplatin một cách đáng kể [1].

Tuy nhiên, một nhóm người bệnh không đáp ứng đủ, tái phát sau điều trị hoặc trở nên kháng platinum. Đây là tình huống khó vì lựa chọn điều trị cứu vãn còn hạn chế và gánh nặng lâu dài của bệnh cũng như điều trị có thể lớn [1], [5]. Do đó, các nhà nghiên cứu đang tìm cách nhận diện đặc điểm sinh học riêng của từng khối u để chọn thuốc chính xác hơn.

Quyết định điều trị không chỉ dựa vào tên bệnh. Bác sĩ cần xem xét loại mô bệnh học, chẳng hạn seminoma hay không seminoma, giai đoạn bệnh, vị trí di căn, nồng độ các chất chỉ điểm u trong máu như AFP, kết quả điều trị trước đó, chức năng thận, phổi, thần kinh, và mong muốn sinh sản của người bệnh. Mỗi ca là khác nhau, nên một thuốc có hiệu quả trong báo cáo đơn lẻ chưa chắc phù hợp cho tất cả mọi người.

Điều trị nhắm trúng đích là gì và đang ở đâu trong ung thư tinh hoàn?

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một thay đổi phân tử cụ thể giúp tế bào ung thư phát triển hoặc sống sót. Khác với hóa trị truyền thống tác động rộng lên các tế bào phân chia nhanh, thuốc nhắm trúng đích thường cần có “đích” thích hợp trong khối u. Muốn tìm đích này, người bệnh có thể được đề nghị xét nghiệm mô u bằng các kỹ thuật giải trình tự gen.

Trong ung thư tế bào mầm tinh hoàn, việc tìm thuốc nhắm trúng đích vẫn chủ yếu ở giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng, tức nghiên cứu trên tế bào và mô hình động vật, hoặc các nghiên cứu lâm sàng quy mô còn hạn chế [1]. Điều này có nghĩa là không nên hiểu rằng mọi người bệnh đều cần xét nghiệm gen hoặc sẽ có ngay một loại thuốc đích hiệu quả.

Một ví dụ cho cách tiếp cận cá thể hóa là báo cáo người bệnh có ung thư tế bào mầm không seminoma di căn phổi, đồng thời mắc bệnh u sợi thần kinh type 1. Khối u đã tiến triển sau nhiều đợt hóa trị và phẫu thuật. Xét nghiệm gen phát hiện đột biến gây bệnh ở gen NF1, nên người bệnh được dùng trametinib, một thuốc ức chế MEK. Sau điều trị, chỉ số AFP (alpha fetoprotein) trong máu trở về bình thường trong 6 tháng trước khi ung thư tiến triển trở lại [2].

Kết quả này gợi ý rằng thuốc ức chế MEK có thể tạo lợi ích tạm thời ở một số khối u mang thay đổi NF1 phù hợp. Tuy nhiên, đây chỉ là một ca bệnh, người bệnh cuối cùng vẫn tiến triển. Vì vậy, trametinib không phải điều trị chuẩn cho mọi ung thư tinh hoàn và không nên tự tìm mua hoặc sử dụng thuốc khi chưa có bác sĩ ung thư đánh giá kỹ [2].

Các nghiên cứu cũng đang cố gắng xác định những dấu ấn gen giúp tiên lượng hoặc định hướng điều trị. Ở nghiên cứu trên trẻ em có u tế bào mầm tinh hoàn và buồng trứng, các thay đổi như đột biến TP53, tăng vật chất di truyền vùng 12p, khuếch đại KRAS và các bất thường sinh ung khác được đưa vào một chữ ký gen nghiên cứu [3]. Dữ liệu này cho thấy hồ sơ gen có tiềm năng bổ sung cho các yếu tố kinh điển như giai đoạn, mô bệnh học và chất chỉ điểm u, nhưng giá trị áp dụng trực tiếp cho người lớn mắc ung thư tinh hoàn vẫn cần được xác nhận thêm.

Liệu pháp miễn dịch: nhiều kỳ vọng nhưng kết quả còn khiêm tốn

Liệu pháp miễn dịch nhằm giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư. Nhóm được nhắc đến nhiều nhất là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, ví dụ các thuốc tác động lên trục PD-1 và PD-L1. Bình thường, các “điểm kiểm soát” này giúp tránh phản ứng miễn dịch quá mức. Một số ung thư có thể lợi dụng chúng để né tránh tế bào miễn dịch.

Khối u tế bào mầm tinh hoàn có thể biểu lộ PD-L1 và có tế bào lympho xâm nhập u, là những dấu hiệu từng làm dấy lên kỳ vọng về hiệu quả của miễn dịch trị liệu [5]. Dù vậy, các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã cho kết quả nhìn chung đáng thất vọng khi dùng cho người bệnh không được chọn lọc kỹ. Nói đơn giản, chỉ có PD-L1 trong khối u không đủ để dự đoán chắc chắn thuốc miễn dịch sẽ có tác dụng [5].

Một lý do có thể là môi trường miễn dịch quanh khối u tinh hoàn phức tạp. Tinh hoàn vốn là cơ quan có cơ chế điều hòa miễn dịch đặc biệt, đôi khi được gọi là môi trường “đặc quyền miễn dịch”. Khối u có thể dùng nhiều cách cùng lúc để làm suy yếu phản ứng miễn dịch, từ giảm trình diện kháng nguyên đến thay đổi tín hiệu cytokine, đại thực bào và hoạt động của tế bào T [5].

Các phân tử microRNA đang được quan tâm vì chúng có thể điều hòa nhiều khâu trong mối tương tác giữa u và miễn dịch. MicroRNA là các đoạn RNA nhỏ không trực tiếp tạo protein nhưng có thể bật hoặc tắt hoạt động của nhiều gen. Nghiên cứu cho thấy chúng có thể liên quan đến điểm kiểm soát miễn dịch, chức năng tế bào tua, tế bào T, đại thực bào và các tín hiệu trao đổi giữa tế bào u với hệ miễn dịch [5]. Đây là hướng nghiên cứu hứa hẹn, nhưng chưa phải xét nghiệm hay điều trị thường quy cho người bệnh.

Khi nào nên hỏi bác sĩ về xét nghiệm gen, thuốc đích hoặc miễn dịch?

Người bệnh có thể trao đổi kỹ hơn về các lựa chọn này khi ung thư tái phát, không đáp ứng với các phác đồ chuẩn, có di căn tiến triển, hoặc có tiền sử cá nhân hay gia đình gợi ý hội chứng di truyền. Xét nghiệm gen nên được thực hiện trên mẫu u phù hợp và được diễn giải bởi nhóm chuyên môn, vì không phải mọi biến thể gen phát hiện được đều là nguyên nhân làm ung thư phát triển hoặc đều có thuốc điều trị tương ứng.

Nếu bác sĩ đề nghị thuốc nhắm trúng đích hoặc miễn dịch, cần hỏi rõ mục tiêu là kiểm soát bệnh, thu nhỏ u trước phẫu thuật, giảm triệu chứng hay tham gia nghiên cứu. Cũng cần biết mức độ bằng chứng hiện có, khả năng đáp ứng, tác dụng không mong muốn, lựa chọn khác và kế hoạch theo dõi bằng hình ảnh cùng các chất chỉ điểm u.

Phẫu thuật vẫn có thể rất quan trọng sau hóa trị ở bệnh nhân còn khối tổn thương. Các mẫu bệnh phẩm sau hóa trị có thể chứa u sống, teratoma hoặc chỉ còn sẹo và thay đổi tại chỗ [4]. Vì teratoma thường không được loại bỏ chắc chắn bằng hóa trị, bác sĩ có thể cân nhắc phẫu thuật trong những hoàn cảnh phù hợp. Thuốc đích hay miễn dịch không mặc nhiên thay thế được vai trò này.

Về thông tin chung an toàn, người bệnh nên báo ngay khi có sốt, khó thở, tiêu chảy kéo dài, phát ban nhiều, vàng da, mệt lả hoặc triệu chứng thần kinh mới trong quá trình điều trị. Miễn dịch trị liệu có thể gây phản ứng viêm ở nhiều cơ quan, còn thuốc nhắm trúng đích cũng có các độc tính riêng. Không nên dùng thực phẩm bổ sung, thuốc nam hoặc thuốc mua ngoài đơn mà chưa báo bác sĩ vì có thể ảnh hưởng điều trị.

Tóm lại, điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch mở ra hy vọng cho nhóm ung thư tinh hoàn kháng trị, nhưng hiện vẫn cần chọn lọc rất kỹ và thường ưu tiên trong khuôn khổ nghiên cứu lâm sàng. Người bệnh nên trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị hoặc nhóm ung thư học có kinh nghiệm để xây dựng kế hoạch phù hợp nhất với đặc điểm khối u và tình trạng của mình.

Nguồn tham khảo

1. Driving precision medicine in testicular germ cell tumors: from preclinical models to clinical applications. PMC
2. Metastatic Testicular Germ Cell Tumor in a Patient With Neurofibromatosis Type 1: Treatment With Trametinib Based on
3. Integrated Mutation Profiling and Prognostic Genomic Signature in Pediatric Testicular and Ovarian Germ Cell Tumors. PMC
4. The Local Effects of Systemic Therapies in Urological Oncology: A Systematic Review. PMC
5. MicroRNAs and immunotherapy in testicular germ cell tumors: opportunities and challenges for modulation of the immune microenvironment. PMC