Thuốc nhắm trúng đích đột biến KRAS

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

KRAS là một trong những gen hay bị đột biến nhất trong ung thư, đặc biệt ở ung thư tuỵ, ung thư đại trực tràng và ung thư phổi. Protein KRAS hoạt động như một "công tắc" trong tế bào: khi bật, nó truyền tín hiệu cho tế bào phát triển và phân chia; khi tắt, tín hiệu dừng lại. Đột biến KRAS làm công tắc bị kẹt ở vị trí bật, khiến tế bào ung thư liên tục nhận lệnh sinh sôi.

Trong nhiều thập kỷ, KRAS được xem là đích "không thể đánh thuốc" vì bề mặt protein trơn, khó tìm chỗ cho thuốc bám vào. Bước ngoặt đến khi các nhà khoa học tìm ra cách nhắm vào một dạng đột biến cụ thể là KRAS G12C, trong đó axit amin glycine ở vị trí 12 bị thay bằng cysteine. Các thuốc sotorasib và adagrasib gắn vào protein KRAS G12C và giữ nó ở trạng thái tắt. [1] [2]

Gần đây, một hướng mới là thuốc ức chế RAS đa dạng, không giới hạn ở một đột biến cụ thể. Daraxonrasib là thuốc đầu tiên thuộc hướng này được phê duyệt, dùng cho ung thư tuỵ di căn. [3] [4] Nhãn thuốc xếp cả ba thuốc vào nhóm ức chế họ protein RAS GTPase. [5] [6] [4]

Đột biến KRAS G12C gặp ở một tỷ lệ đáng kể người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mô tuyến (thường liên quan hút thuốc), và ở một tỷ lệ nhỏ hơn trong ung thư đại trực tràng. Trong ung thư tuỵ, đột biến KRAS rất phổ biến, nhưng phần lớn là các dạng khác G12C. Vì vậy, xét nghiệm gen trên mẫu mô khối u để biết chính xác dạng đột biến là bước bắt buộc trước khi chọn thuốc. [5] [6]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Hướng tác động	Thuốc (biệt dược)	Chỉ định được phê duyệt	Đặc điểm nổi bật
Ức chế chọn lọc KRAS G12C	Sotorasib (Lumakras)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ có KRAS G12C đã điều trị toàn thân; ung thư đại trực tràng di căn có KRAS G12C, phối hợp panitumumab	Thuốc đầu tiên nhắm vào KRAS được phê duyệt; cần tránh thuốc giảm axit dạ dày
Ức chế chọn lọc KRAS G12C	Adagrasib (Krazati)	Ung thư phổi không tế bào nhỏ có KRAS G12C đã điều trị toàn thân; ung thư đại trực tràng có KRAS G12C, phối hợp cetuximab	Cảnh báo kéo dài khoảng QT; tác dụng phụ tiêu hoá thường gặp
Ức chế RAS đa dạng	Daraxonrasib (Rasonque)	Ung thư biểu mô tuyến tuỵ di căn đã điều trị toàn thân hoặc không dùng được phác đồ đa thuốc	Không giới hạn ở đột biến G12C; tác dụng phụ trên da và niêm mạc nổi bật

Sotorasib được phê duyệt dùng đơn trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến KRAS G12C, ở người đã dùng ít nhất một điều trị toàn thân. Chỉ định này được phê duyệt nhanh dựa trên tỷ lệ đáp ứng và thời gian duy trì đáp ứng. [5] Hiệu quả được đánh giá trong thử nghiệm một nhánh CodeBreaK 100, ở người đã tiến triển sau thuốc miễn dịch và/hoặc hoá trị có platinum. [5] Với ung thư đại trực tràng di căn, sotorasib được dùng cùng panitumumab ở người đã hoá trị có fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan. [1] Tác dụng phụ hay gặp khi dùng đơn trị trong ung thư phổi gồm tiêu chảy, đau cơ xương, buồn nôn, mệt mỏi, độc tính gan và ho; cảnh báo chính là độc tính gan và bệnh phổi kẽ. [5]

Adagrasib được phê duyệt dùng đơn trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ có KRAS G12C đã dùng ít nhất một điều trị toàn thân, và phối hợp với cetuximab cho ung thư đại trực tràng có KRAS G12C đã hoá trị có fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan. Cả hai chỉ định đều được phê duyệt nhanh. [2] [6] Hiệu quả trong ung thư phổi được đánh giá trong thử nghiệm KRYSTAL-1. [6] Tác dụng phụ hay gặp gồm buồn nôn, tiêu chảy, nôn, mệt mỏi, đau cơ xương, độc tính gan, suy giảm chức năng thận, phù, khó thở và chán ăn; cảnh báo gồm tác dụng phụ tiêu hoá, kéo dài khoảng QT, độc tính gan và bệnh phổi kẽ. [6]

Daraxonrasib được phê duyệt cho người lớn bị ung thư biểu mô tuyến tuỵ di căn đã dùng ít nhất một điều trị toàn thân, hoặc không phù hợp với phác đồ nhiều thuốc. [3] [4] Hiệu quả được đánh giá trong thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm RASolute 302 trên 500 người bệnh ung thư tuỵ di căn đã tiến triển sau một bước điều trị có fluoropyrimidine hoặc gemcitabine, so sánh daraxonrasib với hoá trị chuẩn do bác sĩ lựa chọn. Người bệnh được tham gia bất kể tình trạng đột biến RAS. [4] Tác dụng phụ hay gặp gồm phát ban, tiêu chảy, viêm miệng, buồn nôn, mệt mỏi, nôn, đau bụng, phù và chán ăn; cảnh báo gồm độc tính da và mô mềm, viêm miệng, tiêu chảy, thủng đường tiêu hoá và bệnh phổi kẽ. [4]

Thứ tự dùng thường gặp

Vị trí của các thuốc này khác nhau theo loại ung thư:

• Ung thư phổi không tế bào nhỏ có KRAS G12C: điều trị bước đầu thường là thuốc miễn dịch có hoặc không kèm hoá trị có platinum. Khi bệnh tiến triển, sotorasib hoặc adagrasib là lựa chọn nhắm trúng đích ở bước tiếp theo. [5] [6]

• Ung thư đại trực tràng di căn có KRAS G12C: sau khi đã dùng hoá trị có fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, có thể dùng sotorasib phối hợp panitumumab hoặc adagrasib phối hợp cetuximab. [1] [2] Việc phối hợp thêm thuốc kháng EGFR là cần thiết vì trong ung thư đại trực tràng, khi chỉ ức chế KRAS G12C, tế bào ung thư dễ kích hoạt lại tín hiệu qua EGFR.

• Ung thư tuỵ di căn: sau bước điều trị đầu (thường là phác đồ có fluoropyrimidine hoặc gemcitabine), daraxonrasib là một lựa chọn cho bước tiếp theo, hoặc cho người không dùng được phác đồ nhiều thuốc. [4]

Với mọi loại ung thư, thử nghiệm lâm sàng là lựa chọn nên được cân nhắc, vì hướng điều trị nhắm vào RAS đang phát triển rất nhanh.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Đáp ứng với thuốc ức chế KRAS G12C thường không kéo dài bằng các thuốc nhắm trúng đích như thuốc EGFR hay ALK. Các cơ chế kháng thuốc thường gặp gồm:

• Kích hoạt lại con đường tín hiệu: tế bào ung thư tăng tín hiệu qua các thụ thể phía trên như EGFR, làm KRAS được "bật" trở lại. Đây là lý do trong ung thư đại trực tràng, thuốc ức chế KRAS G12C được phối hợp với thuốc kháng EGFR. [1] [2]

• Đột biến mới: xuất hiện thêm đột biến ở chính gen KRAS (làm thuốc không bám được hoặc tạo dạng đột biến khác G12C), hoặc ở các gen khác trong cùng con đường như NRAS, BRAF, MAP2K1.

• Kích hoạt con đường song song hoặc biến đổi dạng mô học của khối u.

Khi thuốc ức chế KRAS G12C không còn hiệu quả, bác sĩ có thể cân nhắc hoá trị, thuốc nhắm trúng đích khác nếu tìm thấy thay đổi gen mới, hoặc thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế RAS thế hệ mới. Xét nghiệm gen lại trên mô hoặc máu giúp hiểu rõ cơ chế kháng thuốc. Hiện chưa có dữ liệu đủ để khẳng định chuyển từ thuốc KRAS G12C này sang thuốc KRAS G12C khác mang lại lợi ích.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Các thuốc ức chế KRAS đều là thuốc mới, chi phí cao. Mức độ sẵn có tại Việt Nam khác nhau giữa từng thuốc và thay đổi theo thời gian: một số thuốc có thể đã được cấp phép, một số chỉ tiếp cận được qua nhập khẩu theo nhu cầu điều trị hoặc thử nghiệm lâm sàng. Thuốc phối hợp (panitumumab, cetuximab) cũng làm tăng tổng chi phí.

Người bệnh nên hỏi khoa dược hoặc phòng công tác xã hội của bệnh viện về tình trạng cấp phép, mức chi trả của bảo hiểm y tế và các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của hãng dược. Thông tin về thuốc tương đương (generic) của từng hoạt chất, nếu có, được cập nhật trên trang riêng của từng thuốc. Không nên mua thuốc qua nguồn không rõ ràng.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi có đột biến KRAS không, và cụ thể là dạng nào (G12C hay dạng khác)?

• Xét nghiệm gen của tôi đã bao gồm đủ các gen quan trọng khác chưa?

• Với loại ung thư của tôi, thuốc ức chế KRAS nên được dùng ở bước điều trị nào?

• Tôi có cần dùng thêm thuốc kháng EGFR cùng thuốc ức chế KRAS không?

• Những tác dụng phụ nào về gan, phổi, tiêu hoá hoặc da tôi cần báo ngay?

• Thuốc có sẵn tại Việt Nam không, và tôi có thể tham gia thử nghiệm lâm sàng nào?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Sotorasib
2. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Adagrasib
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Daraxonrasib
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Rasonque (Daraxonrasib) Tablet, Film Coated [Revolution Medicines, Inc.]
5. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Lumakras (Sotorasib) Tablet, Coated [Amgen Inc]
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Krazati (Adagrasib) Tablet, Coated [Mirati Therapeutics, Inc]