Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư não

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang mở ra thêm lựa chọn cho một số người bị ung thư não nguyên phát hoặc ung thư di căn lên não, nhưng chưa phải phương án phù hợp cho mọi trường hợp. Hiệu quả phụ thuộc rất nhiều vào loại u, vị trí bệnh, kết quả xét nghiệm phân tử và khả năng thuốc đến được mô não, vì vậy điều trị cần được cá thể hóa tại cơ sở chuyên sâu.

Hiểu đúng: ung thư não nguyên phát và di căn não không giống nhau

“Ung thư não” là cách gọi chung, nhưng có hai nhóm bệnh rất khác nhau. U não nguyên phát bắt đầu từ mô não, chẳng hạn u thần kinh đệm ác tính, trong đó glioblastoma là thể thường gặp và ác tính nhất ở người lớn. Nhóm còn lại là di căn não, nghĩa là ung thư bắt đầu ở cơ quan khác như vú, phổi, dạ dày rồi lan đến não.

Sự khác biệt này rất quan trọng vì thuốc nhắm trúng đích thường dựa vào đặc điểm sinh học của khối u gốc. Ví dụ, một số ung thư vú có thụ thể HER2 dương tính, trong khi một số ung thư dạ dày có biểu hiện HER2 mức thấp. Ngược lại, ở u thần kinh đệm, các con đường tín hiệu như PI3K AKT mTOR, MAPK ERK, JAK STAT, Wnt beta catenin, NF kappa B và Notch có thể bị hoạt hóa bất thường, giúp tế bào u phát triển, xâm lấn, tạo mạch máu mới và né tránh miễn dịch [6].

Một trở ngại lớn là hàng rào máu não. Đây là hệ thống mạch máu đặc biệt, có nhiệm vụ bảo vệ não khỏi chất độc và vi sinh vật, nhưng đồng thời làm nhiều thuốc khó đi vào mô u. Ở người có u não, hàng rào này có thể thay đổi không đồng đều giữa các vùng u, nên thuốc có thể đến được nơi này nhưng không đến đủ ở nơi khác [1], [5]. Vì vậy, việc một thuốc có hiệu quả với ung thư ở cơ quan khác không đồng nghĩa chắc chắn sẽ hiệu quả tương tự khi bệnh đã ở não.

Điều trị nhắm trúng đích: tìm đúng “điểm yếu” của tế bào u

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một thụ thể, gen đột biến, protein hoặc đường truyền tín hiệu quan trọng đối với tế bào ung thư. Trước khi cân nhắc, người bệnh thường cần xét nghiệm mô bệnh học và xét nghiệm sinh học phân tử trên mẫu u, hoặc đôi khi trên máu, tùy hoàn cảnh lâm sàng.

Một hướng đang được nghiên cứu ở di căn não từ ung thư vú HER2 dương tính là gắn kháng thể trastuzumab với chất phóng xạ lutetium 177. Trastuzumab giúp nhận diện tế bào mang HER2, còn chất phóng xạ tạo tổn thương DNA của tế bào u. Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tế bào di căn não vẫn có thể giữ biểu hiện HER2 nhưng giảm nhạy cảm với trastuzumab thông thường. Tuy nhiên, dạng thuốc gắn phóng xạ có thể gây đứt gãy kép DNA và tiêu diệt tế bào bất kể mức độ nhạy cảm với trastuzumab [1]. Trong mô hình nghiên cứu trên động vật, một liều điều trị làm giảm rõ tiến triển u, và ghi nhận lui hoàn toàn tổn thương di căn não ở 40% trường hợp [1].

Kết quả này tạo nhiều hy vọng, nhưng cần hiểu đây chưa phải bằng chứng đủ mạnh để áp dụng rộng rãi như một tiêu chuẩn điều trị thường quy. Các nghiên cứu trên tế bào và động vật rất cần thiết, song vẫn phải được kiểm chứng qua thử nghiệm lâm sàng ở người để đánh giá hiệu quả thực tế, liều dùng và độc tính lâu dài.

Một ví dụ khác là thuốc liên hợp kháng thể với thuốc hóa trị, còn gọi là ADC. Thuốc gồm một kháng thể tìm đến đích trên tế bào ung thư và một “tải thuốc” gây độc được đưa theo. Báo cáo một ca bệnh ung thư dạ dày có di căn não, HER2 mức thấp, mô tả người bệnh được xạ phẫu định vị rồi dùng disitamab vedotin kết hợp camrelizumab. Người bệnh đạt đáp ứng hoàn toàn trong theo dõi sau đó và không còn bệnh hơn ba năm sau khi ngừng điều trị [4]. Tuy nhiên, đây là báo cáo của một người bệnh, không thể dự đoán kết quả cho tất cả mọi người. Ca bệnh này cũng có biến chứng viêm phổi độ 2, cho thấy thuốc mới vẫn có thể gây tác dụng không mong muốn cần theo dõi sát [4].

Miễn dịch trị liệu: đánh thức hệ miễn dịch chống ung thư

Miễn dịch trị liệu giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn. Các hướng chính đang được nghiên cứu cho u não gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, tế bào CAR T và virus tiêu u [3].

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể được hiểu là tháo bớt “phanh” của tế bào miễn dịch. Một số khối u dùng các tín hiệu như PD-L1 để làm tế bào T mất khả năng tấn công. Khi chặn các tín hiệu này, thuốc có thể phục hồi phần nào hoạt động miễn dịch. Tuy vậy, nhiều u não, đặc biệt glioblastoma, có môi trường vi mô ức chế miễn dịch mạnh. Nghĩa là quanh khối u tồn tại nhiều yếu tố khiến tế bào miễn dịch khó xâm nhập hoặc trở nên kém hoạt động [2]. Đây là một lý do đáp ứng miễn dịch ở u não không đồng đều.

Các dấu ấn gen đôi khi giúp dự đoán khả năng đáp ứng. Báo cáo về ung thư nội mạc tử cung thể kém biệt hóa có di căn não cho thấy một người bệnh mang đột biến POLE và có gánh nặng đột biến u cao, 49,7 đột biến trên mỗi Mb [7]. Những khối u có rất nhiều đột biến có thể tạo ra nhiều dấu hiệu lạ hơn để hệ miễn dịch nhận ra. Dù vậy, một ca bệnh thành công không có nghĩa mọi người mang một dấu ấn tương tự đều đáp ứng giống nhau.

CAR T là phương pháp lấy tế bào T của người bệnh, chỉnh sửa trong phòng thí nghiệm để tế bào nhận diện mục tiêu trên u rồi truyền trở lại cơ thể. Virus tiêu u là virus đã được biến đổi để ưu tiên nhiễm và phá hủy tế bào ung thư, đồng thời kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Hai phương pháp này rất hứa hẹn, đặc biệt trong nghiên cứu u não trẻ em, nhưng nhìn chung vẫn cần thêm dữ liệu để xác định nhóm người bệnh hưởng lợi và cách giảm độc tính [3].

Một hướng mới khác là vi khuẩn tiêu u. Một số vi khuẩn có thể tập trung tại vùng u thiếu oxy sâu bên trong glioma, nơi thuốc và miễn dịch khó tiếp cận. Chúng có tiềm năng phá hủy tế bào u, thay đổi môi trường miễn dịch và hỗ trợ vượt qua rào cản đưa thuốc vào não [2]. Tuy nhiên, đây chủ yếu là lĩnh vực nghiên cứu; nguy cơ nhiễm trùng và an toàn lâu dài phải được đánh giá rất chặt chẽ.

Vai trò của phẫu thuật, xạ trị và cách phối hợp điều trị

Điều trị nhắm trúng đích hoặc miễn dịch thường không thay thế hoàn toàn phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Với u não nguyên phát, phẫu thuật có thể giúp lấy mô chẩn đoán, giảm khối lượng u và giảm áp lực trong sọ khi phù hợp. Xạ trị có thể kiểm soát tổn thương tại chỗ. Với một số di căn não ít ổ, xạ phẫu định vị có thể tập trung tia chính xác hơn vào tổn thương.

Việc phối hợp các phương pháp cần được cân nhắc kỹ. Xạ trị có thể góp phần làm thay đổi môi trường u và đôi khi hỗ trợ miễn dịch nhận diện khối u. Tuy nhiên, phối hợp thuốc cũng có thể tăng nguy cơ phù não, viêm phổi do miễn dịch, mệt mỏi, rối loạn nội tiết, tổn thương thần kinh hoặc các độc tính đặc hiệu của từng thuốc. Người bệnh cần báo sớm khi có đau đầu tăng nhanh, nôn, co giật, yếu liệt, lú lẫn, sốt, khó thở hoặc thay đổi thị lực.

Người bệnh nên trao đổi gì với bác sĩ?

Thông tin chung an toàn là người bệnh nên hỏi rõ loại u chính xác, u nguyên phát hay di căn, kết quả HER2, PD-L1, đột biến gen, gánh nặng đột biến u và các dấu ấn khác nếu có chỉ định xét nghiệm. Cũng cần hỏi mục tiêu điều trị là kiểm soát bệnh, giảm triệu chứng, kéo dài thời gian sống hay hướng đến đáp ứng lâu dài; lợi ích dự kiến và nguy cơ của từng phương án; khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng phù hợp.

Không nên tự dùng thuốc “tăng miễn dịch”, thảo dược hoặc thực phẩm bổ sung với hy vọng thay thế điều trị ung thư. Một số sản phẩm có thể tương tác với thuốc chống ung thư, thuốc chống co giật hoặc thuốc chống phù não. Dinh dưỡng đủ năng lượng, vận động trong khả năng, ngủ nghỉ và hỗ trợ tâm lý là những biện pháp chung hữu ích, nhưng không thay thế điều trị chuyên khoa.

Mỗi ca ung thư não có đặc điểm riêng. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung bướu, bác sĩ ngoại thần kinh và bác sĩ xạ trị để lựa chọn kế hoạch điều trị phù hợp nhất với loại u, xét nghiệm sinh học và tình trạng sức khỏe của bạn.

Nguồn tham khảo

1. 177 Lu-trastuzumab radionuclide therapy: a promising strategy for trastuzumab-resistant brain metastases in HER2+ breast cancer. PMC
2. Oncolytic bacteria therapy for malignant glioma. PMC
3. Cellular and Immunotherapy for Pediatric Brain Tumors: A Primer. PMC
4. Complete and durable remission in a patient with brain metastasis from gastric cancer treated with SRS followed by RC48 plus camrelizumab after progression on chemo-immunotherapy: a case report and literature review. PMC
5. Research Advances on Organelle-Targeted Drug Delivery Systems for the Treatment of Brain Tumors and Central Nervous System Inflammation. PMC
6. Natural Compounds Targeting Oncogenic Signaling Networks in Glioblastoma: Molecular Mechanisms, Translational Advances, and Clinical Perspectives. PMC
7. Durable disease control following multidisciplinary treatment including pembrolizumab in POLE -mutated dedifferentiated endometrial carcinoma with brain metastases. PMC