Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học trong ung thư hắc tố da: những điều người bệnh nên biết

Vì sao chủ đề này quan trọng?

Ung thư hắc tố da, còn gọi là melanoma, là một loại ung thư xuất phát từ các tế bào tạo sắc tố. Điều trị melanoma đã thay đổi đáng kể nhờ thuốc miễn dịch và thuốc nhắm trúng đích phân tử. Tuy vậy, không phải mọi người bệnh đều có cùng đặc điểm khối u, cùng khả năng đáp ứng hoặc cùng nguy cơ bệnh tiến triển. Vì thế, xét nghiệm gen và các dấu ấn sinh học ngày càng có vai trò giúp bác sĩ hiểu rõ hơn “bản đồ sinh học” của khối u [1].

Mục tiêu của các xét nghiệm này không chỉ là tìm một thay đổi gen. Kết quả có thể góp phần trả lời nhiều câu hỏi: khối u có đặc điểm nào có thể hướng tới bằng thuốc nhắm trúng đích không, liệu điều trị miễn dịch có thể được cân nhắc ra sao, vì sao bệnh có thể kháng thuốc, và người bệnh có phù hợp với một nghiên cứu điều trị mới hay không [1], [4].

Điều quan trọng là xét nghiệm gen không thay thế cho việc đánh giá toàn diện. Lựa chọn điều trị vẫn cần dựa trên loại melanoma, giai đoạn bệnh, khả năng phẫu thuật, vị trí di căn, sức khỏe chung và các dấu ấn sinh học đã được xác nhận giá trị lâm sàng [1].

Xét nghiệm gen của khối u là gì?

Xét nghiệm gen khối u là việc phân tích vật liệu từ tế bào ung thư để tìm các thay đổi trong gen hoặc các đặc điểm phân tử. Những thay đổi này thường chỉ có ở khối u và có thể khác với gen di truyền trong toàn bộ cơ thể của người bệnh.

Trong melanoma, một số gen thường được nghiên cứu gồm BRAF, NRAS, NF1, CDKN2A và PTEN [4]. Các gen này liên quan đến những con đường truyền tín hiệu giúp tế bào phát triển, sống sót hoặc tránh bị kiểm soát. Hai hệ thống tín hiệu được đề cập nhiều là con đường MAPK và PI3K/AKT/mTOR. Khi hoạt động của các con đường này bị rối loạn, tế bào melanoma có thể tiếp tục phát triển và có khả năng thoát khỏi tác động của điều trị [4].

Kết quả xét nghiệm không đơn giản là “có đột biến” hoặc “không có đột biến”. Mỗi thay đổi có ý nghĩa khác nhau. Một số có thể liên quan trực tiếp đến lựa chọn thuốc. Một số giúp hiểu cơ chế kháng điều trị. Một số hiện chủ yếu có giá trị trong nghiên cứu và chưa chắc đã dẫn tới một phương án điều trị tiêu chuẩn cho từng người bệnh.

Vì vậy, nếu nhận được báo cáo xét nghiệm dài với nhiều tên gen, người bệnh không nên tự diễn giải kết quả. Điều cần hỏi bác sĩ là: thay đổi nào trong báo cáo thực sự quan trọng với bệnh của tôi lúc này, và kết quả đó có làm thay đổi kế hoạch điều trị hay không?

BRAF và ý nghĩa của điều trị nhắm trúng đích

BRAF là một trong những gen có vai trò nổi bật trong melanoma. Đặc biệt, melanoma có đột biến BRAFV600E có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế BRAF, thuộc nhóm điều trị nhắm vào con đường MAPK [7]. Điều trị nhắm trúng đích BRAF và MEK đã góp phần cải thiện kết quả điều trị ở melanoma tiến triển có đặc điểm phù hợp [4].

Xét nghiệm BRAF vì thế có thể rất quan trọng khi bác sĩ đang xem xét điều trị toàn thân cho melanoma tiến triển. Nếu khối u có thay đổi BRAF phù hợp, đây có thể là một hướng điều trị để trao đổi. Nếu không có thay đổi này, điều đó không đồng nghĩa người bệnh không còn lựa chọn. Điều trị miễn dịch, phẫu thuật, xạ trị hoặc những phương án khác vẫn có thể được cân nhắc tùy từng trường hợp [1].

Một điểm cần hiểu rõ là đáp ứng với thuốc nhắm trúng đích có thể không kéo dài ở mọi người bệnh. Kháng thuốc là trở ngại quan trọng trong melanoma. Khối u có thể tái hoạt hóa con đường MAPK, sử dụng đường truyền tín hiệu thay thế, thay đổi chương trình hoạt động của gen hoặc thay đổi cách sử dụng năng lượng của tế bào [4].

Một nghiên cứu trên tế bào melanoma kháng thuốc ức chế BRAF cho thấy các tế bào này có những thay đổi về đặc tính tế bào và chuyển hóa. Trong mô hình phòng thí nghiệm đó, metformin và một số chất ức chế hô hấp ty thể làm giảm khả năng sống và phát triển của tế bào kháng thuốc. Tuy nhiên, đây là kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, không có nghĩa metformin đã là phương pháp điều trị chuẩn cho melanoma kháng thuốc [7]. Người bệnh không nên tự dùng metformin hoặc các thuốc khác với mục tiêu điều trị ung thư nếu chưa có chỉ định chuyên môn.

NRAS, NF1 và các thay đổi gen khác

Bên cạnh BRAF, thay đổi ở NRAS và NF1 cũng thuộc bức tranh di truyền của melanoma [4]. Các kết quả này có thể giúp bác sĩ hiểu thêm về sinh học khối u, nhưng ý nghĩa điều trị trực tiếp có thể không giống với BRAF.

Đặc biệt, NF1 là một gen ức chế khối u. Nghiên cứu phân tích đa hệ không gian trên mô melanoma cho thấy các khối u mất chức năng NF1 có khuynh hướng có nhiều “vùng sinh thái” chứa nguyên bào sợi liên quan ung thư và đại thực bào mang tính ức chế miễn dịch hơn. Ngược lại, các vùng giàu tế bào T CD8 có khả năng gây độc tế bào ít nổi bật hơn trong nhóm này [5].

Kết quả này gợi ý rằng gen của tế bào ung thư không chỉ ảnh hưởng đến chính tế bào ung thư. Chúng còn có thể định hình môi trường vi mô khối u, tức tập hợp tế bào miễn dịch, tế bào mô đệm và các yếu tố xung quanh khối u. Môi trường này có thể góp phần giúp melanoma né tránh hệ miễn dịch hoặc giảm đáp ứng với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch [5].

Tuy nhiên, những phát hiện như trên chủ yếu giúp mở rộng hiểu biết về cơ chế bệnh và kháng điều trị. Chúng không có nghĩa mọi người bệnh có thay đổi NF1 sẽ đáp ứng kém với miễn dịch, hoặc chắc chắn cần một điều trị riêng biệt. Nghiên cứu vẫn đang tiếp tục nhằm xác định dấu ấn nào thực sự dự báo đáp ứng tốt nhất cho từng người.

Dấu ấn sinh học không chỉ là một gen

Dấu ấn sinh học, hay biomarker, là một đặc điểm có thể đo được để hỗ trợ dự đoán diễn tiến bệnh, khả năng đáp ứng điều trị hoặc nguy cơ kháng thuốc. Dấu ấn có thể là một thay đổi gen, mức biểu hiện gen, đặc điểm của tế bào miễn dịch, số lượng đột biến trong khối u hoặc dấu hiệu hoạt động của một con đường sinh học.

Trong melanoma, điều trị ngày càng được lựa chọn dựa trên loại u, giai đoạn, khả năng phẫu thuật và các dấu ấn đã được xác nhận [1]. Tuy nhiên, việc tìm ra một dấu ấn duy nhất dự đoán chính xác ai sẽ hưởng lợi lâu dài từ điều trị miễn dịch vẫn là một thách thức. Chỉ một phần người bệnh có đáp ứng bền vững với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, trong khi melanoma có thể né tránh miễn dịch qua nhiều cơ chế khác nhau [2], [4].

Các cơ chế này có thể liên quan đến bản thân tế bào ung thư, sự thay đổi kiểu hình của tế bào, các tế bào ức chế miễn dịch trong môi trường khối u, nguyên bào sợi liên quan ung thư, cạnh tranh chuyển hóa và những thay đổi ở tín hiệu nội bào [4]. Vì bệnh phức tạp như vậy, bác sĩ thường không dựa trên duy nhất một dấu ấn để đưa ra quyết định.

Gánh nặng đột biến khối u và “dấu ấn” tia cực tím

Một chỉ số được nhắc tới trong nghiên cứu gen là gánh nặng đột biến khối u, tiếng Anh là tumor mutational burden (TMB). Chỉ số này phản ánh số lượng đột biến được phát hiện trong một lượng vật liệu gen nhất định của khối u. Khối u có nhiều đột biến có thể tạo ra các kháng nguyên mới, còn gọi là neoantigen, để hệ miễn dịch có khả năng nhận diện [6].

Neoantigen là những dấu hiệu riêng của tế bào ung thư, hình thành từ các đột biến của chính khối u. Đây là cơ sở cho hướng nghiên cứu vắc xin điều trị melanoma cá thể hóa. Các vắc xin này đang được phát triển nhằm kích thích đáp ứng miễn dịch chống lại các mục tiêu đặc hiệu của u, đôi khi kết hợp với thuốc ức chế PD-1 hoặc CTLA 4 để hỗ trợ vượt qua tình trạng ức chế miễn dịch do khối u tạo ra [6].

Một báo cáo ca bệnh mô tả người bệnh melanoma không rõ u nguyên phát, có khối u di căn phổi đơn độc, với gánh nặng đột biến khối u rất cao và “dấu ấn đột biến tia cực tím”, tiếng Anh là UV mutational signature. Người bệnh này có đáp ứng bệnh lý hoàn toàn sau pembrolizumab trước phẫu thuật và sau đó được điều trị bổ trợ [8]. Đây là một trường hợp đáng chú ý, nhưng chỉ là báo cáo một ca. Kết quả này không đủ để khẳng định rằng gánh nặng đột biến khối u cao hoặc dấu ấn tia cực tím luôn dự báo đáp ứng tương tự ở mọi người bệnh.

Người bệnh cũng nên biết rằng xét nghiệm phát hiện nhiều đột biến không tự động đồng nghĩa có nhiều thuốc phù hợp. Giá trị của từng chỉ số cần được đặt trong bối cảnh bệnh cụ thể và mức độ bằng chứng hiện có.

Melanoma niêm mạc có cần xét nghiệm phân tử không?

Melanoma không chỉ xuất hiện trên da. Melanoma niêm mạc là thể hiếm hơn, có thể phát sinh tại các bề mặt niêm mạc và thường có tiên lượng không thuận lợi [3]. Đặc điểm đột biến của melanoma niêm mạc có thể khác melanoma da, vì vậy việc suy luận từ một thể bệnh sang thể khác cần thận trọng.

Trong nghiên cứu trên toàn quốc tại Hà Lan gồm 1.481 người bệnh melanoma niêm mạc, tình trạng đột biến được đánh giá ở 397 người. Một đột biến dẫn đường, tức driver mutation, được tìm thấy ở 170 người, tương đương 43 phần trăm nhóm đã được xét nghiệm [3]. Ở người bệnh có di căn, nhóm được điều trị nhắm trúng đích hoặc miễn dịch có thời gian sống tốt hơn trong dữ liệu thực hành được báo cáo. Từ đó, các tác giả cho rằng nên cân nhắc phân tích phân tử ở người bệnh melanoma niêm mạc di căn [3].

Thông tin này không có nghĩa mọi melanoma niêm mạc đều có một đột biến có thể điều trị được. Nhưng nó cho thấy xét nghiệm phân tử có thể mở ra thêm thông tin quan trọng, nhất là khi bệnh đã di căn.

Xét nghiệm gen có thể được thực hiện vào thời điểm nào?

Thời điểm xét nghiệm phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và mục tiêu điều trị. Với bệnh có thể phẫu thuật, quyết định thường tập trung vào khả năng cắt bỏ u, điều trị trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật, và nguy cơ tái phát. Với bệnh tiến triển hoặc di căn, kết quả gen và dấu ấn sinh học có thể có ảnh hưởng rõ hơn đến việc lựa chọn giữa điều trị miễn dịch, nhắm trúng đích hoặc các hướng điều trị khác [1].

Ở melanoma giai đoạn III có thể phẫu thuật, miễn dịch trị liệu trước phẫu thuật đang là một thay đổi đáng chú ý trong thực hành điều trị. Ở melanoma tiến triển, liệu pháp kháng LAG 3 cũng là một trong những hướng đã được đề cập trong bối cảnh điều trị miễn dịch [1]. Dù vậy, việc chọn trình tự điều trị tối ưu vẫn còn nhiều câu hỏi, bao gồm hiệu quả dài hạn và cách xử trí các nhóm người bệnh ít được nghiên cứu [1].

Nếu bệnh thay đổi sau điều trị, bác sĩ đôi khi có thể cân nhắc đánh giá lại đặc điểm khối u. Lý do là melanoma có khả năng thích nghi và tiến hóa dưới áp lực điều trị. Kháng thuốc có thể đi kèm thay đổi ở tín hiệu MAPK, PI3K/AKT/mTOR, chuyển hóa và môi trường miễn dịch của khối u [4].

Người bệnh nên hỏi gì khi nhận kết quả?

Một bản báo cáo xét nghiệm gen có thể gây lo lắng vì chứa nhiều thuật ngữ. Bạn có thể đề nghị bác sĩ giải thích bằng ngôn ngữ dễ hiểu về loại mẫu đã được xét nghiệm, những thay đổi nào được phát hiện, và thay đổi nào là quan trọng nhất cho kế hoạch hiện tại.

Bạn cũng có thể hỏi liệu kết quả có mở ra khả năng dùng thuốc nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch hay tham gia nghiên cứu lâm sàng không. Nếu báo cáo không tìm thấy thay đổi có thể nhắm trúng đích, hãy hỏi những lựa chọn điều trị nào vẫn phù hợp. Một kết quả “không có đột biến mục tiêu” không phải là lời khẳng định rằng không thể điều trị.

Cuối cùng, xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học là công cụ hỗ trợ cá thể hóa chăm sóc, nhưng không thể tự mình quyết định toàn bộ hành trình điều trị. Hãy trao đổi kỹ với bác sĩ ung bướu hoặc nhóm điều trị về ý nghĩa kết quả của riêng bạn, lợi ích có thể có, những giới hạn của xét nghiệm và kế hoạch theo dõi phù hợp.

Bối cảnh tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư hắc tố da là bệnh hiếm nhưng có thể diễn tiến nghiêm trọng nếu phát hiện muộn. Theo GLOBOCAN 2024, Việt Nam ghi nhận 183 ca mắc mới ung thư hắc tố trong năm, xếp thứ 30 trong các loại ung thư và chiếm 0,10% tổng số ca ung thư. Có 69 ca tử vong, xếp thứ 28; đồng thời 571 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán.

Với người bệnh, xét nghiệm gen và các dấu ấn sinh học có thể giúp bác sĩ hiểu rõ hơn đặc điểm khối u, từ đó cân nhắc phương án điều trị phù hợp, đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn tiến xa, tái phát hoặc có nguy cơ cao. Không phải ai cũng cần cùng một loại xét nghiệm, vì chỉ định phụ thuộc vào vị trí, giai đoạn bệnh, mẫu mô và kế hoạch điều trị.

Người bệnh nên khám và theo dõi tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc da liễu có kinh nghiệm về ung thư hắc tố. Khi được đề nghị xét nghiệm, hãy hỏi bác sĩ về mục đích xét nghiệm, ý nghĩa của kết quả, thời gian trả kết quả, chi phí và khả năng được bảo hiểm y tế chi trả.

Nguồn tham khảo

1. Contemporary Multimodal Management of Cutaneous Malignancies: Surgery, Radiotherapy, Systemic Therapy, Molecular Targeting and Immunotherapy. PMC
2. Immunogenic Cell Death in Melanoma Induced by Radiotherapy, Photodynamic Therapy, or Non-Thermal Plasma: The Role of Reactive Oxygen and Nitrogen Species. PMC
3. Mucosal melanoma in 1481 patients in the Netherlands. An overview of metastatic patterns, main driver mutations and the efficacy of therapeutic strategies. PMC
4. Therapeutic Resistance in Melanoma: Molecular Mechanisms and Emerging Pharmaceutical Strategies. PMC
5. Genotype-driven tumor ecosystems drive immune evasion and immunotherapy resistance in melanoma. PMC
6. Therapeutic melanoma vaccines: Platforms, neoantigen strategies, and emerging combination immunotherapies. PMC
7. Acquired BRAFi Resistance Increases Melanoma Cell Sensitivity to Metabolic Targeting with Metformin. PMC
8. Case Report: Exceptional response to perioperative pembrolizumab in UV-signature melanoma of unknown primary presenting as an isolated pulmonary metastasis. PMC