Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học trong ung thư tinh hoàn: những điều người bệnh nên biết

Vì sao chủ đề này quan trọng?

Ung thư tinh hoàn gồm nhiều nhóm bệnh khác nhau, trong đó u tế bào mầm tinh hoàn là nhóm được nhắc đến nhiều nhất. Nhiều người bệnh đáp ứng tốt với điều trị, đặc biệt là hóa trị chứa platinum. Tuy vậy, vẫn có một số trường hợp bệnh tái phát, tiến triển hoặc đáp ứng kém với thuốc. Vì thế, bác sĩ và các nhà nghiên cứu quan tâm đến hai nhóm thông tin có thể hỗ trợ cá thể hóa chăm sóc: dấu ấn sinh học và xét nghiệm gen.

Dấu ấn sinh học là những đặc điểm có thể đo được từ máu, mô u hoặc tế bào. Chúng có thể phản ánh hoạt động của khối u, giúp theo dõi diễn biến bệnh hoặc gợi ý hướng nghiên cứu điều trị. Xét nghiệm gen có thể khảo sát thay đổi trong gen của khối u, hoặc trong một số tình huống là thay đổi di truyền có sẵn trong cơ thể. Những kết quả này đôi khi giúp làm rõ đặc điểm hiếm gặp của bệnh, nhận diện các con đường sinh học liên quan và tìm kiếm lựa chọn điều trị phù hợp hơn.

Tuy nhiên, điều quan trọng là không phải mọi dấu ấn hay thay đổi gen được phát hiện trong nghiên cứu đều đã trở thành xét nghiệm thường quy. Nhiều bằng chứng hiện có mới đến từ nghiên cứu thăm dò, nghiên cứu trên mẫu mô lưu trữ, nghiên cứu tế bào hoặc báo cáo từng ca bệnh. Vì vậy, kết quả xét nghiệm cần được hiểu trong bối cảnh cụ thể của mỗi người bệnh.

Dấu ấn sinh học có thể đến từ đâu?

Dấu ấn sinh học trong ung thư tinh hoàn có thể được tìm thấy trong máu, trong mô lấy từ khối u hoặc qua phân tích vật liệu di truyền của khối u.

Một ví dụ là alpha fetoprotein (AFP). Trong một báo cáo về u tế bào mầm không phải seminoma đã di căn phổi, chỉ số AFP (alpha fetoprotein) được dùng để theo dõi tình trạng bệnh. Sau khi người bệnh được điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích trametinib dựa trên kết quả xét nghiệm gen, chỉ số AFP (alpha fetoprotein) trở về mức bình thường trong 6 tháng trước khi bệnh tiến triển trở lại [5]. Trường hợp này cho thấy chỉ số trong máu có thể góp phần phản ánh đáp ứng điều trị ở một số người bệnh, nhưng không tự mình nói lên toàn bộ tình trạng khối u.

Ngược lại, dấu ấn huyết thanh có thể hoàn toàn bình thường trong một số dạng u tinh hoàn hiếm. Một trường hợp u tinh bào, hay spermatocytic tumor, phát sinh ở tinh hoàn ẩn ghi nhận các dấu ấn u trong huyết thanh bình thường dù người bệnh có khối ở vùng bẹn [3]. Do đó, kết quả máu bình thường không nên được hiểu là chắc chắn không có bệnh. Khi có khối bất thường, cảm giác nặng bìu, đau, sưng hoặc thay đổi ở vùng bẹn, việc khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và đánh giá mô bệnh học vẫn rất quan trọng.

Trong mô u, các xét nghiệm hóa mô miễn dịch có thể giúp bác sĩ giải phẫu bệnh phân biệt các loại u. Ở trường hợp u tinh bào nói trên, tế bào u dương tính với SALL4 và CD117, nhưng không biểu hiện OCT3/4 và D2 40. Mẫu hình này hỗ trợ chẩn đoán u tinh bào và giúp phân biệt với một số loại u tế bào mầm khác [3]. Đây là ví dụ về việc dấu ấn trong mô không chỉ nhằm tiên lượng, mà còn giúp xác định đúng loại bệnh.

Xét nghiệm gen của khối u là gì?

Xét nghiệm gen khối u, còn gọi là phân tích hệ gen của u, tìm kiếm các biến đổi trong DNA của tế bào ung thư. Các biến đổi này có thể liên quan đến sự hình thành, phát triển hoặc khả năng kháng điều trị của khối u. Tùy kỹ thuật, xét nghiệm có thể khảo sát một vài gen hoặc nhiều gen cùng lúc.

Một phương pháp được dùng trong nghiên cứu là giải trình tự thế hệ mới, tiếng Anh là next generation sequencing. Trong nghiên cứu hồi cứu ở trẻ em và thanh thiếu niên có u tế bào mầm tinh hoàn hoặc buồng trứng, các nhà nghiên cứu phân tích mẫu mô trước điều trị bằng bảng gồm 89 gen [6]. Họ xem xét các thay đổi như đột biến TP53, tăng bản sao nhiễm sắc thể 12p, khuếch đại KRAS và những biến đổi sinh ung thư khác. Nghiên cứu này đánh giá liệu một chữ ký hệ gen có liên quan đến nguy cơ tái phát, tiến triển hoặc bệnh tồn lưu hay không [6].

Điểm đáng lưu ý là chính các tác giả cũng nêu rằng giá trị tăng thêm của phân tích hệ gen so với các yếu tố đánh giá nguy cơ thông thường vẫn chưa chắc chắn [6]. Nói cách khác, xét nghiệm gen có thể cung cấp thêm thông tin, nhưng hiện chưa thay thế các yếu tố như giai đoạn bệnh, loại mô học, vị trí u, dấu ấn huyết thanh và đáp ứng điều trị.

Đối với người bệnh, điều này có nghĩa là một kết quả gen bất thường không nhất thiết đồng nghĩa cần đổi điều trị ngay. Bác sĩ sẽ cần xem thay đổi đó có thực sự liên quan đến loại u đang mắc hay không, có thuốc nào nhắm đến thay đổi ấy hay không, và bằng chứng về hiệu quả mạnh đến mức nào.

Gen và khả năng đáp ứng với hóa trị platinum

Hóa trị chứa platinum có thể điều trị thành công cho phần lớn người bệnh u tế bào mầm tinh hoàn tiến triển. Dù vậy, một nhóm nhỏ có thể kháng thuốc hoặc tái phát. Cơ chế khiến một số khối u nhạy với platinum trong khi khối u khác lại kháng thuốc vẫn chưa được hiểu đầy đủ [2].

Một nghiên cứu đã sử dụng nền tảng NanoString nCounter để đo biểu hiện của 30 gen liên quan đến chết tế bào theo chương trình, sửa chữa DNA và điều hòa chu kỳ tế bào trên 50 mẫu u lưu trữ từ 41 người bệnh [2]. Nghiên cứu bao gồm các mẫu nhạy với platinum, kháng platinum và u quái còn sót lại sau hóa trị. Trong nghiên cứu này, bệnh kháng platinum được xác định khi hình ảnh học cho thấy bệnh tiến triển và hoặc dấu ấn u tăng sau hóa trị hàng đầu có platinum [2].

Cách tiếp cận này rất đáng chú ý vì thuốc platinum gây tổn thương DNA của tế bào ung thư. Khả năng tế bào nhận biết tổn thương, sửa chữa DNA, ngừng phân chia hoặc đi vào quá trình chết tế bào có thể ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc. Tuy nhiên, nghiên cứu được mô tả là hồi cứu và thăm dò, sử dụng mô được cố định trong formalin và đúc paraffin từ trước [2]. Vì vậy, các dấu hiệu gen được khảo sát cần được xác nhận thêm trước khi có thể dùng rộng rãi để dự đoán chính xác ai sẽ kháng hóa trị.

Với người bệnh đang điều trị, thông tin thực tế nhất là bác sĩ sẽ theo dõi phối hợp nhiều yếu tố, chẳng hạn triệu chứng, hình ảnh học, xét nghiệm máu và mô bệnh học. Trong các trường hợp khó điều trị hoặc tái phát, phân tích gen khối u có thể được cân nhắc để tìm thêm manh mối, thay vì được xem là một câu trả lời duy nhất.

Khi một thay đổi gen có thể mở ra hướng điều trị nhắm trúng đích

Một trong những mục tiêu của xét nghiệm gen là tìm ra thay đổi có thể liên quan đến thuốc nhắm trúng đích. Tuy nhiên, lợi ích của cách làm này khác nhau rất nhiều giữa các người bệnh.

Báo cáo về người bệnh có u tế bào mầm tinh hoàn không phải seminoma di căn và bệnh u xơ thần kinh loại 1 là một ví dụ. Sau khi bệnh tiến triển qua các phác đồ hóa trị và phẫu thuật xử trí tổn thương di căn, phân tích hệ gen toàn diện phát hiện đột biến gây bệnh dạng dịch khung trong gen NF1 [5]. Dựa vào kết quả này, người bệnh được dùng trametinib, một thuốc ức chế MEK. Chỉ số AFP (alpha fetoprotein) trở về bình thường trong 6 tháng, nhưng sau đó bệnh vẫn tiến triển và người bệnh qua đời 39 tháng sau chẩn đoán [5].

Báo cáo này gợi ý rằng điều trị hướng vào con đường liên quan NF1 có thể tạo ra tác dụng trong một thời gian ở trường hợp rất đặc biệt. Nhưng đây là báo cáo đầu tiên về trametinib trong bối cảnh này và hiệu quả được mô tả là có thể có nhưng hạn chế [5]. Vì chỉ là một ca bệnh, kết quả không thể khẳng định thuốc sẽ có hiệu quả tương tự cho những người khác có ung thư tinh hoàn hoặc có thay đổi NF1.

Một ví dụ khác đến từ ung thư biểu mô lưới tinh hoàn, tiếng Anh là adenocarcinoma of the rete testis. Đây là u tuyến hiếm, thường được liên hệ với tiên lượng không thuận lợi và hiện hiểu biết về đặc điểm phân tử còn hạn chế. Một báo cáo ghi nhận khối u có thay đổi ở con đường PI3K, AKT, mTOR và hồ sơ biểu hiện gen giống ung thư biểu mô tế bào thận dạng nhú [7]. Phát hiện này giúp mở rộng hiểu biết về sinh học bệnh, nhưng chưa đủ để xác định một phác đồ chuẩn cho mọi người bệnh mắc loại u hiếm này.

Gen di truyền và nguy cơ u tinh hoàn hiếm

Không phải mọi xét nghiệm gen đều giống nhau. Xét nghiệm gen khối u tìm thay đổi trong tế bào ung thư. Trong khi đó, xét nghiệm gen dòng mầm tìm thay đổi di truyền có trong nhiều tế bào của cơ thể và đôi khi có thể liên quan đến người thân trong gia đình.

Một báo cáo mô tả người bệnh có đa polyp tuyến gia đình, tiếng Anh là familial adenomatous polyposis, đã được xác nhận về mặt di truyền và đồng thời có ung thư đại tràng. Người này được phát hiện tình cờ có tổn thương tinh hoàn, sau đó được chẩn đoán u tế bào Sertoli [4]. Khối u biểu hiện mạnh beta catenin trong nhân, một dấu hiệu gợi ý hoạt hóa con đường Wnt và có thể liên quan đến biến thể ở CTNNB1 hoặc APC [4]. Các tác giả cho rằng có thể tồn tại mối liên hệ giữa đột biến APC dòng mầm và sự phát triển u tế bào Sertoli [4].

Tuy vậy, đây là một trường hợp hiếm. Không nên suy ra rằng mọi người có đa polyp tuyến gia đình sẽ mắc u tinh hoàn, hoặc mọi u tế bào Sertoli đều do gen APC. Giá trị chính của báo cáo là nhắc bác sĩ lưu ý đến tiền sử cá nhân và gia đình khi đánh giá những loại u không thường gặp.

Dấu ấn sinh học và khả năng sinh sản

Chăm sóc người bệnh ung thư tinh hoàn không chỉ tập trung vào kiểm soát u. Khả năng sinh sản cũng là mối quan tâm lớn, nhất là với người trẻ. Một số nghiên cứu đang tìm kiếm dấu ấn có thể phản ánh tổn thương tế bào sinh tinh do điều trị.

Trong nghiên cứu trên tế bào sinh tinh chuột trong phòng thí nghiệm, doxorubicin và một dạng hoạt động của cyclophosphamide làm tăng tình trạng chết tế bào và làm thay đổi các gen liên quan đến động học ty thể. Biểu hiện miR 34a tăng lên, trong khi các thành viên khác của họ miR 34 được đánh giá trong nghiên cứu này thay đổi theo hướng khác [8]. MicroRNA là các phân tử RNA nhỏ có vai trò điều hòa hoạt động gen. Các tác giả cho rằng microRNA có thể là dấu ấn sinh học tiềm năng trong đánh giá vô sinh nam [8].

Tuy nhiên, đây là nghiên cứu in vitro trên tế bào chuột, không phải bằng chứng cho thấy xét nghiệm miR 34 đã có thể dự báo chắc chắn khả năng sinh sản ở người điều trị ung thư tinh hoàn. Dù vậy, nghiên cứu góp phần giải thích vì sao một số thuốc hóa trị có thể ảnh hưởng đến tế bào sinh tinh và chức năng ty thể.

Một nghiên cứu khác trên mô hình chuột cho thấy xâm lấn tinh hoàn bởi bệnh bạch cầu và hóa trị đều gây tổn thương sâu sắc cho tinh hoàn. Gen SPAG6 tăng biểu hiện trong bối cảnh này. Khi giảm hoạt động SPAG6 ở tế bào sinh tinh, mức các chất oxy hóa phản ứng và sự tăng sinh tế bào được đánh giá; khi giảm gen này ở tế bào bạch cầu, khả năng tăng sinh, bám dính và di chuyển của tế bào cũng bị ảnh hưởng [1]. Những kết quả này còn ở giai đoạn tiền lâm sàng, nhưng nhấn mạnh rằng gen và dấu ấn phân tử có thể liên quan đồng thời đến ung thư, điều trị và sức khỏe sinh sản.

Người bệnh nên hiểu kết quả xét nghiệm như thế nào?

Nếu bác sĩ đề nghị xét nghiệm gen hoặc dấu ấn sinh học, bạn có thể hỏi mục tiêu cụ thể của xét nghiệm. Xét nghiệm nhằm xác định loại u, theo dõi bệnh, ước lượng nguy cơ, tìm lựa chọn điều trị khi bệnh khó kiểm soát, hay đánh giá một hội chứng di truyền? Câu trả lời sẽ giúp bạn hiểu kết quả có ý nghĩa đến đâu.

Một kết quả “không phát hiện thay đổi” không luôn loại trừ mọi khả năng về mặt sinh học. Ngược lại, phát hiện một đột biến cũng không đồng nghĩa chắc chắn có thuốc phù hợp hoặc thuốc sẽ hiệu quả. Mỗi kết quả cần được đặt cạnh loại mô bệnh học, mức độ lan rộng của bệnh, kết quả dấu ấn trong máu, điều trị đã dùng và mục tiêu điều trị hiện tại.

Xét nghiệm gen và dấu ấn sinh học đang mở ra nhiều hướng nghiên cứu đáng hy vọng trong ung thư tinh hoàn, từ hiểu cơ chế kháng platinum đến nhận diện các con đường có thể nhắm trúng đích và theo dõi tác động lên khả năng sinh sản. Dù vậy, phần lớn các ứng dụng nêu trên vẫn cần thêm nghiên cứu trước khi trở thành chuẩn chăm sóc cho tất cả mọi người. Hãy trao đổi với bác sĩ điều trị hoặc chuyên gia tư vấn di truyền để hiểu xét nghiệm nào phù hợp với tình trạng của bạn và kết quả có thể ảnh hưởng thế nào đến quyết định chăm sóc.

Bối cảnh tại Việt Nam

Theo GLOBOCAN 2024, Việt Nam ghi nhận 211 ca ung thư tinh hoàn mắc mới, xếp thứ 28 trong các loại ung thư và chiếm 0,12% tổng số ca ung thư. Có 62 ca tử vong, xếp thứ 29, và 835 người đang sống trong vòng 5 năm sau chẩn đoán. Dù không phải ung thư thường gặp, bệnh vẫn cần được phát hiện và điều trị sớm, đặc biệt vì thường ảnh hưởng đến nam giới trẻ.

Xét nghiệm gen và các dấu ấn sinh học có thể giúp bác sĩ làm rõ đặc điểm khối u, đánh giá nguy cơ, theo dõi đáp ứng điều trị hoặc phát hiện dấu hiệu tái phát trong một số tình huống. Người bệnh nên trao đổi cụ thể với bác sĩ về mục đích của từng xét nghiệm, kết quả có thể thay đổi quyết định điều trị như thế nào và liệu xét nghiệm có thực sự cần thiết hay không.

Khi có khối, đau, nặng bìu hoặc thay đổi kích thước tinh hoàn, nên đi khám sớm tại cơ sở chuyên khoa ung bướu hoặc tiết niệu. Hãy mang theo toàn bộ kết quả siêu âm, xét nghiệm và hồ sơ điều trị nếu có; đồng thời hỏi nhân viên y tế về quyền lợi bảo hiểm y tế, mức chi trả và các thủ tục cần thiết trước khi thực hiện xét nghiệm hoặc điều trị.

Nguồn tham khảo

1. The double-edged role of SPAG6 in male reproductive toxicity: pro-invasive in leukemia, protective in germ cells. PMC
2. NanoString profiling of DNA repair and apoptosis genes in testicular germ cell tumours with divergent chemotherapy outcomes. PMC
3. Spermatocytic Tumor Arising in a Cryptorchid Testis: A Case Report and Narrative Review. PMC
4. Sertoli cell tumor in familial adenomatous polyposis: a case report. PMC
5. Metastatic Testicular Germ Cell Tumor in a Patient With Neurofibromatosis Type 1: Treatment With Trametinib Based on
6. Integrated Mutation Profiling and Prognostic Genomic Signature in Pediatric Testicular and Ovarian Germ Cell Tumors. PMC
7. Adenocarcinoma of the Rete Testis With PI3K/AKT/mTOR Pathway Alteration and a Gene Expression Profile Resembling Papillary Renal Cell Carcinoma: A Case Report. PMC
8. Doxorubicin and 4‐Hydroperoxycyclophosphamide Alter Mitochondrial Dynamics and miR‐34 Expression in Spermatogonia and Spermatocytes In Vitro. PMC