Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư thực quản

Điều trị miễn dịch, đặc biệt thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1, đã trở thành một lựa chọn quan trọng cho một số người bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản tiến xa hoặc di căn, thường được phối hợp với hóa trị. Trong khi đó, nhiều hướng điều trị nhắm trúng đích mới cho ung thư thực quản vẫn đang được nghiên cứu, nên việc lựa chọn thuốc cần dựa vào loại mô bệnh học, giai đoạn bệnh, xét nghiệm dấu ấn sinh học, sức khỏe toàn thân và mục tiêu điều trị của từng người.

Hiểu đúng về điều trị miễn dịch và điều trị nhắm trúng đích

Ung thư thực quản không phải là một bệnh đồng nhất. Hai nhóm thường gặp là ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản và ung thư biểu mô tuyến. Hai nhóm này có đặc điểm sinh học, yếu tố nguy cơ và đáp ứng điều trị có thể khác nhau. Vì vậy, không nên mặc định rằng một phác đồ hiệu quả cho người bệnh này sẽ phù hợp với người bệnh khác.

Điều trị miễn dịch giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn. Một cơ chế quan trọng là chặn “điểm kiểm soát miễn dịch”, tức các tín hiệu mà tế bào ung thư lợi dụng để làm giảm hoạt động của tế bào T, là tế bào miễn dịch có vai trò tiêu diệt tế bào bất thường. Thuốc ức chế PD-1 thuộc nhóm này. Khi con đường PD-1 bị chặn, tế bào T có thể hoạt động mạnh hơn chống lại ung thư.

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một phân tử, gen hoặc đường truyền tín hiệu cụ thể góp phần làm ung thư phát triển. Khác với hóa trị vốn ảnh hưởng lên nhiều tế bào đang phân chia, thuốc nhắm trúng đích hướng tới một “đích” sinh học rõ hơn. Tuy nhiên, “nhắm trúng đích” không đồng nghĩa chắc chắn ít tác dụng phụ hơn hoặc hiệu quả với mọi người bệnh. Thuốc chỉ có ý nghĩa khi khối u thực sự có đặc điểm phù hợp với đích điều trị đó.

Trong thực hành, người bệnh có thể được chỉ định một hoặc phối hợp nhiều phương pháp như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, miễn dịch và trong một số hoàn cảnh là thuốc nhắm trúng đích. Mục tiêu có thể là chữa khỏi khi bệnh còn khu trú, giảm nguy cơ tái phát, kiểm soát bệnh di căn, kéo dài thời gian sống hoặc cải thiện triệu chứng nuốt nghẹn, đau và sụt cân.

Bằng chứng về miễn dịch trị liệu trong ung thư thực quản tiến xa

Một tổng quan và phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III đã đánh giá điều trị hàng đầu dựa trên thuốc ức chế PD-1 ở người bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản tiến xa hoặc di căn. Phân tích này bao gồm sáu thử nghiệm giai đoạn III, với tổng cộng 4.137 người bệnh được phân nhóm ngẫu nhiên trong các báo cáo thử nghiệm gốc [5]. Đây là nhóm bằng chứng có chất lượng cao hơn so với các nghiên cứu nhỏ hoặc báo cáo ca bệnh.

Kết quả tổng hợp cho thấy miễn dịch trị liệu dựa trên PD-1 đã làm thay đổi đáng kể lựa chọn điều trị ban đầu của ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản tiến xa [5]. Trong bối cảnh này, bác sĩ thường cân nhắc thuốc PD-1 phối hợp hóa trị, hoặc trong một số tình huống lâm sàng có thể xem xét cách phối hợp khác tùy phác đồ, chỉ định tại cơ sở điều trị và đặc điểm người bệnh.

Tuy vậy, đáp ứng miễn dịch không giống nhau ở mọi người. Một số khối u đáp ứng kéo dài, nhưng cũng có người bệnh ít đáp ứng hoặc bệnh vẫn tiến triển. Xét nghiệm PD-L1, một dấu ấn liên quan đến khả năng “né tránh” miễn dịch của tế bào ung thư, có thể hỗ trợ dự đoán lợi ích trong một số trường hợp. Tuy nhiên, PD-L1 không phải yếu tố duy nhất quyết định hiệu quả. Môi trường vi mô khối u, tức hệ tế bào miễn dịch, mạch máu, mô liên kết và các tín hiệu xung quanh ung thư, cũng ảnh hưởng mạnh đến đáp ứng.

Ở một thể hiếm là ung thư biểu mô tế bào vảy dạng thoi của thực quản, nghiên cứu ghi nhận PD-L1 có biểu hiện cao tại rìa xâm lấn của u. Tuy nhiên, đây là thể bệnh hiếm, chỉ chiếm đến 2% các trường hợp theo bài tổng quan, và phát hiện này không đủ để khẳng định rằng mọi người bệnh thuộc thể này đều sẽ đáp ứng tốt với miễn dịch trị liệu [3].

Với người bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy giai đoạn IV chỉ có di căn hạch thượng đòn, một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm đã so sánh hóa miễn dịch, hóa xạ trị đồng thời và hóa miễn dịch tiếp theo xạ trị ở 484 người bệnh [4]. Nghiên cứu cho thấy đây là một nhóm bệnh cảnh cần được xem xét riêng vì tiên lượng có thể tốt hơn tình trạng di căn nhiều cơ quan. Tuy nhiên, vì đây là nghiên cứu hồi cứu, kết quả không thay thế hoàn toàn cho thử nghiệm ngẫu nhiên; quyết định có thêm xạ trị hay không cần được hội chẩn đa chuyên khoa.

Vì sao miễn dịch có thể thất bại và các hướng nhắm trúng đích đang được nghiên cứu

Kháng miễn dịch là tình trạng ung thư không đáp ứng ngay từ đầu hoặc giảm đáp ứng sau một thời gian. Đây là một thách thức lớn trong ung thư thực quản. Các tế bào miễn dịch trong khối u không hoạt động riêng lẻ mà liên lạc phức tạp với nhau. Nghiên cứu tổng quan thư mục trên 510 bài báo và bài tổng quan cho thấy trọng tâm nghiên cứu gần đây đã chuyển dần sang các phối hợp miễn dịch trị liệu, đại thực bào liên quan khối u và nguyên bào sợi liên quan ung thư [2].

Đại thực bào là một loại tế bào miễn dịch. Trong môi trường khối u, một số đại thực bào lại có thể hỗ trợ ung thư phát triển hoặc làm suy yếu đáp ứng chống ung thư. Nguyên bào sợi liên quan ung thư là các tế bào mô liên kết có thể tạo hàng rào quanh khối u và ảnh hưởng đến việc thuốc hoặc tế bào miễn dịch tiếp cận tế bào ung thư. Tương tác giữa tế bào T và đại thực bào đã được nghiên cứu tương đối nhiều, trong khi mối liên hệ giữa tế bào T điều hòa và tế bào diệt tự nhiên vẫn chưa được hiểu đầy đủ [2]. Điều này giải thích vì sao việc phối hợp thuốc đang là hướng nghiên cứu rất được quan tâm, nhưng chưa phải mọi phối hợp đều đã sẵn sàng áp dụng thường quy.

Một cơ chế khác liên quan đến đột biến gen TP53. Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy một số đột biến TP53 có thể làm tăng RBM28, từ đó giảm hình thành RNA sợi kép và làm suy yếu tín hiệu interferon loại I. Interferon là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh, có vai trò cảnh báo và kích hoạt đáp ứng chống ung thư. Cơ chế này có thể góp phần tạo môi trường ức chế miễn dịch và làm giảm hiệu quả của thuốc chặn điểm kiểm soát miễn dịch [6]. Việc khôi phục cấu trúc bình thường của p53 hoặc ức chế quá trình cắt nối RNA được ghi nhận là có thể tăng đáp ứng miễn dịch trong nghiên cứu tiền lâm sàng [6]. Dù rất hứa hẹn, đây chưa phải là phương án điều trị chuẩn cho đa số người bệnh.

Về nhắm trúng đích, nghiên cứu trên tế bào ung thư thực quản đang khảo sát trục USP10 và NOTCH1. USP10 có thể ổn định phần nội bào của NOTCH1, ảnh hưởng đến cân bằng stress oxy hóa và một dạng chết tế bào phụ thuộc sắt gọi là ferroptosis [1]. Ferroptosis xảy ra khi tổn thương oxy hóa ở màng tế bào tích lũy quá mức. Can thiệp vào USP10 hoặc các đường liên quan có tiềm năng kìm hãm tăng trưởng khối u trong nghiên cứu cơ chế [1]. Tuy nhiên, kết quả ở phòng thí nghiệm chưa đủ để kết luận thuốc tác động vào USP10 đã là lựa chọn điều trị đã được xác lập cho người bệnh.

Lựa chọn điều trị và theo dõi thực tế

Trước khi quyết định điều trị, người bệnh nên được đánh giá đầy đủ bằng nội soi, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học và các xét nghiệm phân tử hoặc dấu ấn sinh học khi bác sĩ thấy phù hợp. Sinh thiết cần đủ mô vì một số thể ung thư hiếm có thể khó chẩn đoán chính xác chỉ từ mẫu nhỏ [3].

Người bệnh cũng nên trao đổi rõ các câu hỏi sau với bác sĩ: bệnh thuộc loại nào, đang ở giai đoạn nào, mục tiêu điều trị là gì, có nên xét nghiệm PD-L1 hoặc xét nghiệm gen hay không, lợi ích kỳ vọng của miễn dịch trị liệu là gì, và tác dụng phụ nào cần theo dõi. Tác dụng phụ miễn dịch có thể liên quan đến việc hệ miễn dịch tấn công nhầm cơ quan lành, chẳng hạn da, ruột, gan, phổi hoặc tuyến nội tiết. Khi có tiêu chảy kéo dài, ho khó thở, sốt, vàng da, mệt tăng nhanh hoặc triệu chứng mới xuất hiện, cần báo sớm cho đội ngũ điều trị thay vì tự dùng thuốc.

Thông tin chung quan trọng là dinh dưỡng và kiểm soát triệu chứng nuốt nghẹn cần được quan tâm song song với điều trị ung thư. Người bệnh có thể cần thức ăn mềm, giàu năng lượng, chia bữa nhỏ hoặc hỗ trợ dinh dưỡng chuyên sâu tùy mức độ nuốt khó. Mỗi trường hợp là khác nhau, vì vậy hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung bướu và nhóm đa chuyên khoa để lựa chọn phương án an toàn, phù hợp nhất.

Nguồn tham khảo

1. Deubiquitination of NICD1 by USP10 Restrains Esophageal Cancer: A Link Between NOTCH1 Stabilization, Oxidative Stress, and Ferroptosis. PMC
2. Research Progress and Future Directions in Immune Cell Crosstalk in the Esophageal Cancer: A Bibliometric Analysis. PMC
3. Spindle cell (sarcomatoid) squamous cell carcinoma of the esophagus: A case report and a review of the literature. PMC
4. Efficacy comparison of first-line treatment regimens for stage IV esophageal squamous cell carcinoma with supraclavicular lymph node metastasis: A study of the oligometastatic subtype. PMC
5. First‐Line PD ‐1 Inhibitor‐Based Therapy for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Revised Systematic Review and Meta‐Analysis of Phase III Trials. PMC
6. Mutant TP53 hijacks RNA-splicing factor RBM28 to suppress double-stranded RNA triggered antitumor immunity. PMC