Thuốc ức chế ALK: từ crizotinib đến lorlatinib

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Thuốc ức chế ALK là nhóm thuốc nhắm trúng đích dạng uống, dùng chủ yếu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có tái sắp xếp gen ALK. Đây là một trong những ví dụ thành công nhất của y học chính xác trong ung thư phổi: nhiều người bệnh ALK dương tính có thể sống chung với bệnh trong nhiều năm nhờ các thuốc này.

ALK là một gen có thể bị "đứt gãy và ghép nối" bất thường với gen khác (thường gặp nhất là gen EML4). Khi đó, tế bào tạo ra một protein ALK lai hoạt động liên tục, phát tín hiệu thúc đẩy tế bào ung thư sinh sôi. Thuốc ức chế ALK chặn hoạt động của protein bất thường này.

Tái sắp xếp gen ALK chỉ gặp ở một tỷ lệ nhỏ người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ, thường ở người trẻ hơn, không hút thuốc hoặc hút ít, và có thể biểu mô tuyến. Tình trạng ALK dương tính được xác định bằng xét nghiệm trên mô u, có thể bằng hóa mô miễn dịch (IHC), lai tại chỗ huỳnh quang (FISH), phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc giải trình tự gen thế hệ mới (NGS). [1]

Một đặc điểm quan trọng của ung thư phổi ALK dương tính là hay di căn não. Vì vậy, khả năng thuốc đi qua hàng rào máu não và kiểm soát di căn não là một tiêu chí lớn khi so sánh các thế hệ thuốc. Các thử nghiệm của thuốc thế hệ mới đều cho phép người bệnh có di căn não ổn định tham gia. [2][1][3]

Ngoài ung thư phổi, crizotinib còn được dùng cho u lympho tế bào lớn bất thục sản ALK dương tính ở trẻ em và người trẻ, và u nguyên bào sợi cơ viêm ALK dương tính. [4]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc ức chế ALK thường được chia làm ba thế hệ. Thế hệ sau ức chế ALK mạnh hơn, đi vào não tốt hơn và vượt qua được một số đột biến kháng thuốc của thế hệ trước.

Thuốc	Thế hệ	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ cần lưu ý
Crizotinib (Xalkori)	Thế hệ 1	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK hoặc ROS1 dương tính; u lympho tế bào lớn bất thục sản và u nguyên bào sợi cơ viêm ALK dương tính [4]	Thuốc đầu tiên của nhóm; hiện là thuốc đối chứng trong nhiều thử nghiệm thế hệ mới	Rối loạn thị giác, tổn thương gan, nhịp tim chậm, kéo dài khoảng QT, bệnh phổi kẽ [4]
Ceritinib (Zykadia)	Thế hệ 2	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính ở người lớn [5]	Một trong những thuốc thế hệ 2 đầu tiên	Chưa có thông tin
Alectinib (Alecensa)	Thế hệ 2	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính; điều trị bổ trợ sau mổ cho khối u từ 4 cm trở lên hoặc có di căn hạch [6]	Được phê duyệt cả cho giai đoạn sớm sau phẫu thuật (thử nghiệm ALINA) [6]	Tổn thương gan, bệnh phổi kẽ, suy thận, nhịp tim chậm [6]
Brigatinib (Alunbrig)	Thế hệ 2	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính [2]	So sánh trực tiếp với crizotinib trong thử nghiệm ALTA 1L [2]	Bệnh phổi kẽ sớm (tuần đầu), tăng huyết áp, nhịp tim chậm, rối loạn thị giác, tăng men cơ và men tụy [2]
Ensartinib (Ensacove)	Thế hệ 2	Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa hoặc di căn ALK dương tính, chưa dùng thuốc ức chế ALK [1]	Thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị 25,8 tháng so với 12,7 tháng với crizotinib (thử nghiệm eXALT3) [1]	Phát ban, bệnh phổi kẽ, tổn thương gan, nhịp tim chậm, tăng đường huyết, tăng axit uric [1]
Lorlatinib (Lorbrena)	Thế hệ 3	Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn ALK dương tính [3]	Thiết kế để vào não tốt và vượt qua nhiều đột biến kháng thuốc; so sánh với crizotinib trong thử nghiệm CROWN [3]	Tác dụng phụ trên thần kinh trung ương (thay đổi tâm trạng, nhận thức, giấc ngủ, co giật), tăng mỡ máu, block nhĩ thất, bệnh phổi kẽ, tăng huyết áp [3]

Ví dụ về mức cải thiện qua các thế hệ: trong thử nghiệm PROFILE 1014, crizotinib cho thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị 10,9 tháng so với 7,0 tháng với hóa trị. [4] Trong thử nghiệm eXALT3, thuốc thế hệ 2 ensartinib cho thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị 25,8 tháng so với 12,7 tháng với crizotinib, tỷ lệ đáp ứng 74% so với 67%. [1] Các thuốc alectinib, brigatinib và lorlatinib cũng được so sánh trực tiếp với crizotinib trong các thử nghiệm ngẫu nhiên riêng. [2][3]

Thứ tự dùng thường gặp

Không có một thứ tự duy nhất áp dụng cho mọi người, nhưng thực hành hiện nay thường theo các nguyên tắc sau:

• Bước đầu: nhiều hướng dẫn điều trị quốc tế ưu tiên một thuốc thế hệ 2 hoặc 3 (như alectinib, brigatinib, lorlatinib, ensartinib) thay vì crizotinib, do hiệu quả kiểm soát bệnh dài hơn và tác dụng tốt hơn trên di căn não. Crizotinib vẫn có thể được dùng khi các thuốc mới khó tiếp cận.
• Giai đoạn sớm sau phẫu thuật: alectinib được phê duyệt làm điều trị bổ trợ sau khi cắt bỏ khối u cho người có khối u từ 4 cm trở lên hoặc có di căn hạch. [6] Vì vậy, xét nghiệm ALK ngày càng được làm cả ở giai đoạn có thể mổ được.
• Khi bệnh tiến triển sau thuốc thế hệ 2: lorlatinib thường là lựa chọn tiếp theo, vì được thiết kế để vượt qua nhiều đột biến kháng thuốc sinh ra sau thuốc thế hệ 1 và 2.
• Khi bệnh tiến triển sau lorlatinib: các lựa chọn thường là hóa trị (thường có pemetrexed và platinum), có thể kèm thuốc khác, hoặc thử nghiệm lâm sàng.

Việc chọn thuốc cụ thể còn tùy thuộc: có di căn não hay không, bệnh kèm theo (tim mạch, tâm thần, mỡ máu), tác dụng phụ mà người bệnh chấp nhận được, khả năng tiếp cận và chi phí.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Dù đáp ứng tốt ban đầu, phần lớn người bệnh cuối cùng sẽ gặp tình trạng kháng thuốc. Có hai cơ chế chính:

• Kháng phụ thuộc ALK: gen ALK xuất hiện thêm đột biến mới (đột biến thứ phát) làm thuốc không còn gắn được vào protein ALK. Mỗi thế hệ thuốc có "điểm yếu" khác nhau trước các đột biến này. Lorlatinib có phổ tác dụng rộng hơn với nhiều đột biến kháng thuốc.
• Kháng không phụ thuộc ALK: khối u "đi đường vòng", kích hoạt con đường tín hiệu khác (ví dụ gen MET), hoặc chuyển dạng sang loại mô học khác. Trường hợp này, đổi sang thuốc ức chế ALK khác thường ít hiệu quả.
• Tiến triển chỉ ở não hoặc một vài vị trí: đôi khi có thể xạ trị tại chỗ và tiếp tục thuốc đang dùng.

Khi bệnh tiến triển, bác sĩ thường đề nghị sinh thiết lại mô u hoặc làm sinh thiết lỏng (xét nghiệm ADN khối u trong máu) để tìm nguyên nhân kháng thuốc, từ đó chọn thuốc tiếp theo phù hợp.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế ALK là thuốc nhắm trúng đích thường có chi phí cao và phải dùng kéo dài. Không phải thuốc nào trong nhóm cũng đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, và mức chi trả của bảo hiểm y tế khác nhau tùy thuốc, tùy chỉ định và thời điểm. Với một số hoạt chất, có thể đã có thuốc cùng hoạt chất do hãng khác sản xuất; thông tin đã được xác minh được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ, phòng công tác xã hội hoặc bộ phận bảo hiểm y tế của bệnh viện về tình trạng cấp phép, mức chi trả, các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất, và cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng. Không nên mua thuốc qua kênh không chính thức vì khó kiểm soát chất lượng.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Kết quả ALK dương tính của tôi được xác định bằng xét nghiệm nào, và đã được xác nhận chưa?
• Với tình trạng của tôi (có hay không di căn não), thuốc ức chế ALK nào phù hợp nhất ở bước đầu?
• Thuốc tôi dùng có những tác dụng phụ đặc trưng nào (gan, tim, phổi, mắt, tâm thần, mỡ máu), và cần theo dõi ra sao?
• Tôi có cần chụp cộng hưởng từ (MRI) não định kỳ không?
• Nếu bệnh tiến triển, tôi có được sinh thiết lại hoặc làm sinh thiết lỏng để tìm đột biến kháng thuốc không?
• Thứ tự dùng các thuốc ức chế ALK trong kế hoạch dài hạn của tôi là gì?
• Thuốc đã có tại Việt Nam chưa, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, có chương trình hỗ trợ không?

Nguồn tham khảo

1. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Ensacove (Ensartinib) Capsule [Xcovery Holdings, Inc.]
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Alunbrig (Brigatinib) Tablet, Film Coated Alunbrig (Brigatinib) Kit [Takeda Pharmaceuticals America, Inc.]
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Lorbrena (Lorlatinib) Tablet, Film Coated [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Xalkori (Crizotinib) Capsule Xalkori (Crizotinib) Capsule, Coated Pellets [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Ceritinib
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Alecensa (Alectinib Hydrochloride) Capsule [Genentech, Inc.]