Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư máu (bạch cầu)

Điều trị nhắm trúng đích và điều trị miễn dịch đang mở rộng lựa chọn cho nhiều dạng ung thư bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu lympho cấp dòng B, bạch cầu tủy cấp và bạch cầu tủy mạn. Tuy nhiên, các phương pháp này không thay thế hoàn toàn hóa trị hay ghép tế bào gốc trong mọi trường hợp; phác đồ phù hợp phụ thuộc rất nhiều vào loại bệnh, gen bất thường, giai đoạn bệnh, sức khỏe tổng thể và đáp ứng điều trị của từng người.

Hiểu đúng về điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch

Ung thư bạch cầu là nhóm bệnh rất đa dạng. Có bệnh diễn tiến nhanh như bạch cầu cấp, gồm bạch cầu lympho cấp và bạch cầu tủy cấp. Cũng có bệnh diễn tiến mạn tính hơn như bạch cầu tủy mạn. Vì vậy, không có một thuốc “đặc trị ung thư máu” dùng chung cho tất cả người bệnh.

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một bất thường cụ thể giúp tế bào bạch cầu ác tính phát triển hoặc sống sót. Bất thường này có thể là một gen, một protein, hoặc một đường truyền tín hiệu trong tế bào. Mục tiêu là ức chế tế bào ung thư tương đối chọn lọc hơn so với hóa trị truyền thống, dù thuốc vẫn có thể gây tác dụng phụ.

Một ví dụ điển hình là thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI). Nhóm thuốc này có vai trò quan trọng trong bạch cầu tủy mạn, bệnh thường liên quan đến hoạt động bất thường của protein BCR::ABL1. Thuốc ức chế tyrosine kinase cũng được dùng trong một số trường hợp bạch cầu lympho cấp dòng B có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Sự xuất hiện của các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới đã cải thiện đáng kể triển vọng cho nhóm người bệnh này [1].

Điều trị miễn dịch khai thác hoặc tăng cường khả năng nhận diện, tiêu diệt tế bào ung thư của hệ miễn dịch. Các hình thức đang được ứng dụng gồm thuốc gắn tế bào T với tế bào ung thư, kháng thể gắn thuốc độc và liệu pháp tế bào CAR T. CAR T là phương pháp lấy tế bào miễn dịch của chính người bệnh, biến đổi trong phòng thí nghiệm để chúng nhận ra dấu hiệu trên tế bào bạch cầu, sau đó truyền trở lại cơ thể.

Vai trò ở bạch cầu lympho cấp dòng B

Ở người lớn bị bạch cầu lympho cấp dòng B, điều trị hiện nay đang chuyển dần từ cách phân loại nguy cơ chủ yếu dựa vào tuổi, số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán và nhiễm sắc thể sang cách đánh giá sâu hơn về di truyền phân tử [1]. Điều này có ý nghĩa thực tế: hai người cùng được chẩn đoán bạch cầu lympho cấp dòng B nhưng có thể cần chiến lược điều trị khác nhau.

Các phương pháp miễn dịch nhắm vào dấu hiệu trên tế bào B đã góp phần thay đổi điều trị bệnh này. Thuốc gắn tế bào T với tế bào ung thư có thể đưa tế bào miễn dịch đến gần tế bào bạch cầu để thúc đẩy tiêu diệt. Kháng thể gắn thuốc độc hoạt động như một “phương tiện vận chuyển”, đưa chất gây độc đến tế bào mang dấu hiệu đích. CAR T là lựa chọn chuyên sâu hơn, thường được cân nhắc trong một số tình huống bệnh tái phát hoặc khó kiểm soát.

Bằng chứng tổng quan cho thấy đưa các thuốc miễn dịch vào sớm trong quá trình điều trị có thể làm tăng độ sâu của đáp ứng, bao gồm tăng khả năng đạt âm tính với bệnh tồn lưu đo được, thường gọi là MRD [1]. MRD là lượng tế bào bạch cầu ác tính còn lại rất nhỏ, không dễ thấy trên xét nghiệm thông thường nhưng có thể phát hiện bằng kỹ thuật nhạy hơn. MRD âm tính thường là một dấu hiệu thuận lợi, song không đồng nghĩa chắc chắn bệnh sẽ không tái phát.

Với bạch cầu lympho cấp dòng B có Philadelphia dương tính, các phác đồ kết hợp ponatinib và blinatumomab đã cho thấy kết quả cải thiện rõ rệt trong tổng quan nghiên cứu [1]. Dù vậy, một số nhóm có nguy cơ cao vẫn có tiên lượng khó khăn, chẳng hạn bệnh có bất thường IKZF1 kèm Philadelphia dương tính, đột biến TP53, giảm bội nhiễm sắc thể, dạng giống Philadelphia hoặc tái sắp xếp KMT2A [1]. Vì thế, xét nghiệm gen và theo dõi MRD giúp bác sĩ lựa chọn mức độ điều trị phù hợp hơn.

Ứng dụng trong bạch cầu tủy mạn và bạch cầu tủy cấp

Trong bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn, thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) đã thay đổi sâu sắc việc kiểm soát bệnh. Mục tiêu không chỉ là đưa công thức máu về ổn định mà còn làm giảm sâu dấu vết gen bệnh trên xét nghiệm phân tử. Một số người bệnh đạt lui bệnh phân tử bền vững có thể được bác sĩ cân nhắc ngừng thuốc ức chế tyrosine kinase và theo dõi sát. Trạng thái này được gọi là lui bệnh không cần điều trị, nghĩa là vẫn duy trì kiểm soát bệnh dù không tiếp tục dùng thuốc [2].

Tuy nhiên, đây không phải là quyết định tự ý ngừng thuốc. Ngay cả khi bệnh được kiểm soát, một số tế bào gốc bạch cầu có thể vẫn tồn tại. Nghiên cứu cho thấy sự giám sát của hệ miễn dịch, đặc biệt là số lượng và mức độ trưởng thành của tế bào NK, có liên quan đến khả năng duy trì lui bệnh không cần điều trị [2]. Tế bào NK là một loại tế bào miễn dịch có thể nhận diện và loại bỏ tế bào bất thường. Người bệnh cần được xét nghiệm phân tử định kỳ theo kế hoạch chặt chẽ nếu bác sĩ quyết định thử ngừng thuốc.

Ở bạch cầu tủy cấp, các bất thường gen cũng ngày càng quan trọng trong lựa chọn điều trị. Trẻ em mắc bạch cầu tủy cấp có đặc điểm di truyền khác với người lớn, và nhiều dạng bệnh đáp ứng chưa tốt với hóa trị truyền thống đang là mục tiêu nghiên cứu của các thuốc nhắm trúng đích mới [3]. Điều này nhấn mạnh rằng xét nghiệm nhiễm sắc thể, gen và các dấu ấn trên bề mặt tế bào không chỉ để “gọi tên” bệnh mà còn giúp tìm hướng điều trị.

Một ví dụ là đột biến FLT3, liên quan đến tiên lượng không thuận lợi ở bạch cầu tủy cấp. Các thuốc ức chế FLT3 có thể hiệu quả ban đầu, nhưng tế bào ung thư đôi khi phát sinh đột biến thứ phát và trở nên kháng thuốc [5]. Một thuốc mang tên XL999 đã cho thấy khả năng ức chế một số dạng FLT3 kháng thuốc trong tế bào, mẫu bệnh phẩm và mô hình chuột [5]. Tuy nhiên, đây là bằng chứng tiền lâm sàng, chưa đủ để xem là phương pháp điều trị chuẩn cho người bệnh ngoài thử nghiệm lâm sàng.

Lợi ích, giới hạn và tác dụng phụ cần chuẩn bị

Ưu điểm quan trọng của điều trị nhắm trúng đích là dựa trên đặc điểm sinh học của bệnh thay vì chỉ dựa vào tên bệnh. Điều trị miễn dịch có thể mang lại cơ hội kiểm soát bệnh sâu hơn ở một số người bệnh nguy cơ cao, tái phát hoặc khó đáp ứng [1]. Dù vậy, tái phát vẫn là thách thức lớn, kể cả khi đã có đáp ứng tốt ban đầu [1].

Các phương pháp này cũng có nguy cơ riêng. Thuốc nhắm trúng đích có thể gây mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, ảnh hưởng chỉ số máu, gan, tim mạch hoặc các cơ quan khác tùy từng thuốc. Thuốc miễn dịch và CAR T có thể gây phản ứng viêm mạnh do hệ miễn dịch được kích hoạt, sốt, tụt huyết áp, rối loạn thần kinh hoặc giảm tế bào máu kéo dài. Không phải ai cũng gặp các biến chứng này, nhưng người bệnh cần được điều trị tại cơ sở có kinh nghiệm và biết cách liên hệ khẩn cấp khi có triệu chứng bất thường.

Cần thận trọng với các sản phẩm được quảng cáo là “thuốc tự nhiên” có thể thay thế điều trị ung thư. Một nghiên cứu trên dòng tế bào bạch cầu tủy mạn ghi nhận chiết xuất từ một giống su su có tác động lên sự phát triển và chết tế bào trong phòng thí nghiệm [4]. Kết quả này không chứng minh sản phẩm đó chữa được bạch cầu ở người, không xác lập liều dùng an toàn và không thể thay thế thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) hoặc các điều trị đã được kiểm chứng.

Người bệnh nên trao đổi gì với bác sĩ?

Thông tin chung an toàn là người bệnh nên hỏi rõ mình thuộc loại bạch cầu nào, có bất thường gen hoặc dấu ấn tế bào nào, mục tiêu điều trị là lui bệnh, duy trì bệnh ổn định hay chuẩn bị ghép tế bào gốc. Cũng nên hỏi về xét nghiệm MRD, khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng nếu bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao hoặc tái phát, cùng kế hoạch theo dõi tác dụng phụ.

Không tự ngừng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI), không tự dùng thuốc miễn dịch, thực phẩm chức năng hay thảo dược với kỳ vọng thay thế phác đồ. Mỗi trường hợp bạch cầu có đặc điểm rất khác nhau, và điều trị tối ưu thường là sự phối hợp nhiều phương pháp. Hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ huyết học ung thư đang điều trị để được tư vấn dựa trên kết quả xét nghiệm, nguy cơ riêng và điều kiện thực tế của bạn.

Nguồn tham khảo

1. High-risk features in adult patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia: redefining risk in the era of targeted immunotherapy. PMC
2. Treatment‐Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia: Toward Precision and Personalized Approaches to Functional Cure. PMC
3. A New Paradigm for Pediatric AML: Improving the Pipeline for Treatments Targeting Cytogenetic and Molecular Alterations. PMC
4. Antileukemic Activity of Sechium Hybrid H387 Extract Associated with SIRT1 Downregulation and p53 Acetylation in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells. PMC
5. The type I FLT3 inhibitor XL999 overrides secondary FLT3-ITD mutations that arise under gilteritinib and quizartinib treatment in acute myeloid leukemia. PMC