Thuốc ức chế BCR-ABL trong bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) là một bệnh ung thư máu có nguyên nhân di truyền rất rõ ràng. Ở người bệnh, một đoạn của nhiễm sắc thể số 9 và một đoạn của nhiễm sắc thể số 22 đổi chỗ cho nhau, tạo ra một nhiễm sắc thể bất thường gọi là nhiễm sắc thể Philadelphia. Tại điểm nối, gen BCR và gen ABL1 ghép lại thành gen hợp nhất BCR-ABL. Protein BCR-ABL là một tyrosine kinase luôn ở trạng thái bật, thúc đẩy tuỷ xương sản xuất quá nhiều bạch cầu.

Thuốc ức chế BCR-ABL (còn gọi là thuốc ức chế tyrosine kinase trong bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ) chặn hoạt động của protein này. Đây là một trong những câu chuyện thành công lớn nhất của y học nhắm trúng đích: từ khi có imatinib, bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn tính đã chuyển từ một bệnh thường tiến triển nặng thành một bệnh có thể kiểm soát lâu dài ở phần lớn người bệnh nếu điều trị và theo dõi đúng.

Các thuốc trong nhóm còn được dùng cho bệnh bạch cầu cấp dòng lympho có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính, một thể bệnh bạch cầu cấp cũng mang gen BCR-ABL. [1] [2] [3]

Có hai cách chặn BCR-ABL:

• Gắn vào vị trí gắn ATP (vùng hoạt động của kinase): imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib.

• Gắn vào vị trí myristoyl (vị trí khác, gọi là ức chế dị lập thể): asciminib, thuốc đầu tiên thuộc cơ chế này. Vì gắn vào vị trí khác, asciminib có thể dùng cho cả một số trường hợp kháng các thuốc thế hệ trước. [4]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thế hệ	Thuốc (biệt dược)	Vị trí sử dụng chính	Lưu ý an toàn nổi bật
Thế hệ 1	Imatinib (Glivec, tại Mỹ là Gleevec)	Bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính; bạch cầu cấp dòng lympho có nhiễm sắc thể Philadelphia; u mô đệm đường tiêu hoá và một số bệnh khác	Phù, giữ nước; giảm tế bào máu; suy tim
Thế hệ 2	Dasatinib (Sprycel)	Bệnh mới chẩn đoán; bệnh kháng hoặc không dung nạp imatinib; bạch cầu cấp dòng lympho	Tràn dịch màng phổi; tăng áp động mạch phổi; chảy máu
Thế hệ 2	Nilotinib (Tasigna)	Bệnh mới chẩn đoán; bệnh kháng hoặc không dung nạp imatinib	Kéo dài khoảng QT; dạng viên nang phải uống lúc đói
Thế hệ 2	Bosutinib (Bosulif)	Bệnh mới chẩn đoán; bệnh kháng hoặc không dung nạp điều trị trước	Tiêu chảy rất thường gặp; độc tính gan
Thế hệ 3	Ponatinib (Iclusig)	Bệnh kháng ít nhất hai thuốc; đột biến T315I; bạch cầu cấp dòng lympho	Tắc động mạch, huyết khối tĩnh mạch, suy tim, độc tính gan
Thế hệ 3 (cơ chế mới)	Asciminib (Scemblix)	Giai đoạn mạn tính: đã dùng ít nhất hai thuốc, có đột biến T315I, hoặc mới chẩn đoán	Dữ liệu an toàn chi tiết cần xem trên nhãn thuốc

Imatinib được dùng cho bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ có nhiễm sắc thể Philadelphia ở người lớn và trẻ em, cả bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính; cho bạch cầu cấp dòng lympho có nhiễm sắc thể Philadelphia; và cho u mô đệm đường tiêu hoá có protein KIT cùng một số bệnh hiếm khác. [1] Nhãn thuốc lưu ý phù và giữ nước nặng, giảm tế bào máu (cần xét nghiệm công thức máu hằng tuần trong tháng đầu, hai tuần một lần trong tháng thứ hai rồi định kỳ), và suy tim sung huyết. [5]

Dasatinib dùng cho bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính ở người lớn, cho trẻ em từ 1 tuổi, và cho bệnh ở mọi giai đoạn không đáp ứng hoặc không dùng được thuốc khác, kể cả imatinib; ngoài ra dùng cho bạch cầu cấp dòng lympho. [2] Cảnh báo gồm ức chế tuỷ và chảy máu, giữ nước (có thể nặng, gồm tràn dịch màng phổi), độc tính tim mạch, tăng áp động mạch phổi, kéo dài khoảng QT, phản ứng da nặng và hội chứng ly giải khối u. [6]

Nilotinib dùng cho bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính ở người lớn và trẻ em từ 1 tuổi, và cho bệnh giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc không đáp ứng hoặc không dùng được imatinib. [7] Nilotinib có thể gây kéo dài khoảng QT, một rối loạn nhịp tim có thể dẫn tới ngất, co giật hoặc đột tử; người có hội chứng QT dài hoặc hạ kali, hạ magie máu cần báo bác sĩ. Dạng viên nang phải uống lúc đói, ít nhất 2 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi ăn. [8]

Bosutinib dùng cho bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính, và cho bệnh ở mọi giai đoạn không đáp ứng hoặc không dùng được điều trị khác. [9] Tiêu chảy là tác dụng phụ rất thường gặp (80% người bệnh trong dữ liệu gộp), cùng với phát ban, buồn nôn, đau bụng, nôn, mệt mỏi và rối loạn chức năng gan. [10]

Ponatinib dùng cho người lớn bị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn tính không đáp ứng với ít nhất hai thuốc ức chế kinase, bệnh ở giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp không dùng được thuốc khác, bệnh có đột biến T315I, và bạch cầu cấp dòng lympho có nhiễm sắc thể Philadelphia. Ponatinib không được phê duyệt cho bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính. [3] Nhãn thuốc có cảnh báo đóng khung (mức cảnh báo cao nhất) về tắc động mạch (kể cả nhồi máu cơ tim, đột quỵ gây tử vong), huyết khối tĩnh mạch, suy tim và độc tính gan. [11]

Asciminib dùng cho người lớn bị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn tính có nhiễm sắc thể Philadelphia: đã dùng ít nhất hai thuốc ức chế tyrosine kinase, có đột biến T315I, hoặc mới chẩn đoán (chỉ định này được phê duyệt nhanh). [4]

Thứ tự dùng thường gặp

• Bệnh mới chẩn đoán giai đoạn mạn tính: bước đầu có thể là imatinib hoặc một thuốc thế hệ 2 (dasatinib, nilotinib, bosutinib); gần đây asciminib cũng được phê duyệt cho bệnh mới chẩn đoán. [1] [2] [7] [9] [4] Lựa chọn phụ thuộc vào nhóm nguy cơ, bệnh đi kèm (bệnh tim, phổi, tiểu đường, gan tuỵ), mục tiêu điều trị (ví dụ mong muốn ngừng thuốc sau này) và chi phí. Imatinib có nhiều thuốc tương đương nên thường dễ tiếp cận hơn.

• Khi không đạt đáp ứng mục tiêu hoặc không dung nạp thuốc đầu tiên: chuyển sang thuốc thế hệ 2 khác. Bác sĩ thường cho xét nghiệm đột biến vùng kinase của BCR-ABL để chọn thuốc phù hợp. [2] [7] [9]

• Sau hai thuốc trở lên hoặc có đột biến T315I: ponatinib hoặc asciminib. [3] [4]

• Giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp: thường cần phối hợp hoá trị và cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

Đáp ứng được theo dõi bằng xét nghiệm định lượng gen BCR-ABL trong máu (kỹ thuật phản ứng chuỗi polymerase định lượng) mỗi vài tháng. Mục tiêu là giảm lượng gen BCR-ABL xuống các mốc nhất định theo thời gian. Ở một số người đạt đáp ứng sâu và ổn định kéo dài, bác sĩ có thể cân nhắc thử ngừng thuốc dưới sự theo dõi chặt; người bệnh không nên tự ý ngừng thuốc.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Nguyên nhân thường gặp nhất khiến thuốc "không còn hiệu quả" thực ra là không uống thuốc đều đặn. Quên thuốc thường xuyên, tự ngưng khi có tác dụng phụ hoặc khi thấy khoẻ đều làm tăng nguy cơ bệnh quay lại. Tương tác thuốc (đặc biệt với thuốc ảnh hưởng men gan CYP3A4) và bưởi cũng có thể làm giảm hoặc tăng nồng độ thuốc.

Khi đã loại trừ các nguyên nhân trên, kháng thuốc thật sự thường do:

• Đột biến ở vùng kinase của BCR-ABL, làm thuốc khó gắn vào. Mỗi đột biến nhạy cảm khác nhau với từng thuốc. Đột biến T315I (còn gọi là đột biến "gác cổng") kháng với imatinib và các thuốc thế hệ 2; ponatinib và asciminib là các thuốc được phê duyệt cho bệnh có đột biến này. [3] [4]

• Cơ chế không phụ thuộc BCR-ABL, như tế bào gốc bệnh bạch cầu tồn tại dai dẳng hoặc bệnh chuyển sang giai đoạn tiến triển với thêm các bất thường di truyền khác.

Khi nghi ngờ kháng thuốc, bác sĩ sẽ kiểm tra việc tuân thủ, tương tác thuốc, làm xét nghiệm đột biến BCR-ABL và xét nghiệm tuỷ xương nếu cần, sau đó chọn thuốc tiếp theo phù hợp với đột biến tìm được. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài vẫn là lựa chọn cho một số trường hợp kháng nhiều thuốc hoặc bệnh tiến triển.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Imatinib và một số thuốc thế hệ 2 đã có mặt tại Việt Nam, cả thuốc gốc và thuốc tương đương. Nhiều năm nay, các chương trình hỗ trợ bệnh nhân của hãng dược và bảo hiểm y tế đã giúp nhiều người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ tiếp cận thuốc. Các thuốc thế hệ mới hơn như ponatinib và asciminib có thể chưa phổ biến hoặc chỉ tiếp cận được qua nhập khẩu theo nhu cầu điều trị.

Vì bệnh cần dùng thuốc liên tục nhiều năm, chi phí tích luỹ là vấn đề lớn. Người bệnh nên hỏi khoa dược, phòng công tác xã hội của bệnh viện về danh mục thuốc được bảo hiểm y tế chi trả, điều kiện chi trả, và các chương trình hỗ trợ đang hoạt động. Thông tin về thuốc tương đương (generic) của từng hoạt chất, nếu có, được cập nhật trên trang riêng của từng thuốc.

Khi đổi giữa thuốc gốc và thuốc tương đương hoặc giữa các nhà sản xuất, hãy báo bác sĩ và theo dõi xét nghiệm định lượng BCR-ABL theo đúng lịch để đảm bảo bệnh vẫn được kiểm soát.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Bệnh của tôi đang ở giai đoạn nào (mạn tính, tăng tốc hay chuyển cấp) và thuộc nhóm nguy cơ nào?

• Vì sao thuốc này được chọn cho tôi ở bước đầu, và các lựa chọn khác là gì?

• Tôi cần xét nghiệm định lượng BCR-ABL bao lâu một lần, và mục tiêu ở từng mốc thời gian là gì?

• Nếu kết quả không đạt mục tiêu, tôi có cần xét nghiệm đột biến như T315I không?

• Những thuốc, thực phẩm chức năng và thực phẩm nào tôi cần tránh khi dùng thuốc?

• Tôi có thể được hỗ trợ chi phí qua bảo hiểm y tế hoặc chương trình hỗ trợ bệnh nhân nào?

• Nếu tôi đạt đáp ứng sâu và ổn định, tôi có thể được cân nhắc ngừng thuốc không?

Nguồn tham khảo

1. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Imatinib
2. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Dasatinib
3. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Ponatinib
4. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Asciminib
5. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Imatinib Mesylate Tablet, Film Coated [Teva Pharmaceuticals Usa, Inc.]
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Sprycel (Dasatinib) Tablet [E.R. Squibb & Sons, L.L.C.]
7. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Nilotinib
8. MedlinePlus (Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ): Nilotinib
9. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Bosutinib
10. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Bosulif (Bosutinib) Tablet, Film Coated [U.S. Pharmaceuticals]
11. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Iclusig (Ponatinib Hydrochloride) Tablet, Film Coated [Takeda Pharmaceuticals America, Inc.]