Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch cho ung thư tiền liệt tuyến

Điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang mở rộng lựa chọn cho một số người bệnh ung thư tiền liệt tuyến, đặc biệt khi bệnh đã di căn hoặc không còn đáp ứng tốt với liệu pháp làm giảm testosterone. Tuy nhiên, không phải mọi người bệnh đều phù hợp, vì hiệu quả phụ thuộc nhiều vào loại ung thư, giai đoạn bệnh, các dấu ấn sinh học của khối u và những điều trị đã dùng trước đó.

Điều trị nhắm trúng đích là gì và đang được dùng ra sao?

Điều trị nhắm trúng đích là dùng thuốc tác động vào một phân tử, thụ thể hoặc con đường tín hiệu mà tế bào ung thư sử dụng để phát triển. Mục tiêu là hạn chế ảnh hưởng lên tế bào lành nhiều hơn so với một số phương pháp điều trị toàn thân truyền thống, dù thuốc vẫn có thể gây tác dụng phụ đáng kể.

Trong ung thư tiền liệt tuyến, con đường quan trọng nhất hiện nay là tín hiệu thụ thể androgen, thường được gọi tắt là AR. Androgen là nhóm hormone sinh dục nam, trong đó testosterone là hormone chính. Nhiều tế bào ung thư tiền liệt tuyến cần tín hiệu này để tiếp tục tăng trưởng. Vì vậy, liệu pháp nội tiết làm giảm testosterone thường là nền tảng điều trị ở bệnh tiến triển.

Khi ung thư vẫn phát triển dù testosterone đã được giảm rất thấp, bệnh được gọi là ung thư tiền liệt tuyến kháng thiến. Đây là giai đoạn khó điều trị hơn. Các thuốc thế hệ mới nhắm vào thụ thể androgen hoặc quá trình tạo androgen đã trở thành một phần quan trọng của điều trị toàn thân. Dữ liệu chi tiêu y tế tại Hoa Kỳ cho thấy chi phí liên quan đến điều trị toàn thân cho ung thư tiền liệt tuyến tăng mạnh trong giai đoạn từ năm 2012 đến năm 2021, chủ yếu do các thuốc nhắm vào thụ thể androgen thế hệ mới [1]. Điều này phản ánh vai trò ngày càng lớn của các thuốc này trong quản lý bệnh tiến triển, nhưng cũng cho thấy cần trao đổi kỹ về thời gian điều trị, khả năng chi trả và mục tiêu chăm sóc.

Cần lưu ý rằng điều trị nhắm thụ thể androgen không đồng nghĩa với chữa khỏi bệnh. Mục tiêu thường là làm chậm tiến triển, giảm triệu chứng, kiểm soát chỉ số xét nghiệm và kéo dài thời gian sống. Mức độ đáp ứng cũng khác nhau giữa từng người bệnh.

Những hướng nhắm trúng đích mới còn đang được nghiên cứu

Ung thư tiền liệt tuyến có thể dần thay đổi để né tránh thuốc nội tiết. Khi đó, tế bào ung thư có thể kích hoạt các con đường tăng trưởng khác. Đây là lý do các nghiên cứu đang tìm kiếm thêm mục tiêu điều trị mới.

Một hướng đáng chú ý là CDK2, một protein tham gia kiểm soát chu kỳ phân bào, tức quá trình tế bào nhân lên. Nghiên cứu trên tế bào ung thư và mô hình tiền lâm sàng cho thấy tế bào ung thư tiền liệt tuyến kháng thiến có thể phụ thuộc nhiều vào hoạt động của CDK2. Thuốc ức chế CDK2 làm giảm sự tăng sinh của các tế bào này trong mô hình nghiên cứu. Khi phối hợp thuốc ức chế CDK2 với thuốc kháng androgen, docetaxel, cisplatin hoặc xạ trị, tác dụng ức chế tế bào ung thư có vẻ tăng lên [2].

Tuy nhiên, đây chưa phải là bằng chứng đủ để coi thuốc ức chế CDK2 là điều trị chuẩn cho người bệnh. Kết quả từ tế bào trong phòng thí nghiệm hoặc mô hình động vật rất hữu ích để định hướng nghiên cứu, nhưng có thể không hoàn toàn giống hiệu quả và độ an toàn khi dùng trên người.

Một mục tiêu khác là PRMT5, protein có thể góp phần thúc đẩy hoạt động của thụ thể androgen. Một nghiên cứu đã xác định thuốc etravirine có thể làm gián đoạn tương tác giữa PRMT5 và một protein đồng hành, từ đó giảm biểu hiện AR và biến thể AR V7, đồng thời hạn chế sự phát triển khối u trong tế bào và mô hình chuột [4]. Etravirine vốn là thuốc đã được cấp phép trong một bối cảnh bệnh khác, nhưng điều này không có nghĩa là người bệnh ung thư tiền liệt tuyến nên tự dùng thuốc. Vai trò chống ung thư của thuốc này hiện mới là hướng nghiên cứu cần được xác nhận qua thử nghiệm lâm sàng.

Ngoài ra, các hệ mang thuốc bằng công nghệ nano nhắm vào PSMA cũng đang được phát triển. PSMA là một phân tử thường biểu hiện ở tế bào ung thư tiền liệt tuyến. Về mặt lý thuyết, các hạt nano mang thuốc có thể giúp đưa hóa chất, thuốc điều hòa miễn dịch hoặc công cụ tác động gene đến khối u chọn lọc hơn. Dù tiềm năng lớn, nhiều công nghệ này vẫn đối mặt với thách thức khi chuyển từ phòng thí nghiệm sang điều trị thường quy [6].

Miễn dịch trị liệu có vai trò nào?

Miễn dịch trị liệu là phương pháp giúp hệ miễn dịch nhận diện và tấn công tế bào ung thư tốt hơn. Nhóm thuốc được biết đến nhiều là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, bao gồm đường tín hiệu PD-1 và PD-L1. Các thuốc này đã thay đổi điều trị ở nhiều ung thư khác, nhưng vai trò trong ung thư tiền liệt tuyến nói chung vẫn chưa rõ ràng [5].

Một lý do là nhiều khối ung thư tiền liệt tuyến có môi trường vi mô ít thuận lợi cho phản ứng miễn dịch. Môi trường vi mô là các tế bào miễn dịch, mạch máu, mô đệm và các tín hiệu hóa học bao quanh khối u. Nếu khối u có ít tế bào miễn dịch có khả năng tấn công, hoặc có nhiều cơ chế “kìm hãm” miễn dịch, thuốc miễn dịch có thể kém hiệu quả hơn.

Tình trạng này đặc biệt đáng lưu ý ở ung thư tiền liệt tuyến thể thần kinh nội tiết, một dạng hiếm nhưng thường tiến triển nhanh và khó điều trị. Dữ liệu trên mẫu bệnh phẩm người cho thấy nhiều khối u dạng này có tình trạng suy giảm thành phần miễn dịch, dù sự thay đổi của đại thực bào, nguyên bào sợi và tế bào lympho không giống nhau ở mọi người bệnh [3]. Vì vậy, chỉ dựa vào tên loại ung thư để dự đoán đáp ứng miễn dịch là chưa đủ.

Một số hướng điều trị mới nhắm vào DLL3 đã cho thấy hoạt tính ban đầu ở người bệnh được chọn lọc theo dấu ấn sinh học, nhất là trong bối cảnh bệnh có đặc điểm thần kinh nội tiết [3]. “Chọn lọc theo dấu ấn sinh học” nghĩa là cần xét nghiệm mô u hoặc đôi khi xét nghiệm khác để tìm xem khối u có mang đặc điểm phù hợp với thuốc hay không.

Theo thông tin chung trong thực hành ung thư học, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm gene và các dấu ấn sinh học của khối u khi bệnh di căn hoặc kháng điều trị. Mục đích là tìm một nhóm nhỏ người bệnh có thể phù hợp hơn với thuốc miễn dịch hoặc thuốc nhắm đích đặc hiệu. Quyết định này cần dựa vào hướng dẫn điều trị hiện hành, kết quả xét nghiệm thực tế và điều kiện của từng người bệnh.

Lựa chọn điều trị và những điều cần trao đổi với bác sĩ

Không có một phác đồ duy nhất phù hợp cho tất cả người bệnh ung thư tiền liệt tuyến. Bác sĩ thường cân nhắc giai đoạn bệnh, vị trí di căn, tốc độ tiến triển, triệu chứng, mức testosterone, các thuốc đã sử dụng, bệnh lý kèm theo, thể trạng và mong muốn cá nhân.

Nếu đang được đề nghị điều trị nhắm trúng đích hoặc miễn dịch, người bệnh nên hỏi rõ:

1. Mục tiêu điều trị là kiểm soát bệnh, giảm triệu chứng hay xử trí một vị trí di căn cụ thể.

2. Khối u có cần xét nghiệm gene hoặc dấu ấn sinh học trước khi dùng thuốc hay không.

3. Lợi ích kỳ vọng, thời gian đánh giá đáp ứng và các lựa chọn nếu thuốc không còn hiệu quả.

4. Tác dụng phụ cần theo dõi. Thuốc nội tiết nhắm AR có thể ảnh hưởng đến mệt mỏi, huyết áp, nguy cơ té ngã, chuyển hóa và chất lượng sống. Thuốc miễn dịch có thể gây phản ứng viêm ở da, ruột, phổi, gan hoặc các cơ quan nội tiết; cần báo sớm nếu có tiêu chảy kéo dài, khó thở, sốt, phát ban nặng hoặc mệt lả bất thường.

Các thuốc đang ở giai đoạn nghiên cứu như ức chế CDK2, nhắm PRMT5 hoặc một số công nghệ nano không nên được xem là lựa chọn thay thế điều trị chuẩn ngoài thử nghiệm lâm sàng. Nếu phù hợp, tham gia thử nghiệm có thể là cách tiếp cận điều trị mới dưới sự theo dõi chặt chẽ.

Mỗi ca ung thư tiền liệt tuyến là khác nhau. Người bệnh và gia đình nên trao đổi trực tiếp với bác sĩ ung bướu điều trị để hiểu kết quả xét nghiệm, lợi ích thực tế, nguy cơ và lựa chọn phù hợp nhất với tình trạng của mình.

Nguồn tham khảo

1. Patterns of Health Care Spending in Prostate Cancer. PMC
2. Castration‐resistant prostate cancer cells are addicted to the high activity of cyclin‐dependent kinase 2. PMC
3. Advances in understanding the tumor microenvironment of neuroendocrine prostate cancer. PMC
4. Cryo-EM structure-based discovery of etravirine as a specific inhibitor of PRMT5/pICln protein-protein interaction for prostate cancer treatment. PMC
5. Current landscape and emerging trends of PD-1/PD-L1 research in prostate cancer: A data-driven atlas from multidatabase integration. PMC
6. Nanotechnology in Prostate Cancer: PSMA-Targeted Nanoplatforms, TME-Responsive Therapy, Immunomodulation, and Clinical Translation Challenges. PMC