Thuốc ức chế BRAF và MEK

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Thuốc ức chế BRAF và thuốc ức chế MEK là hai nhóm thuốc nhắm trúng đích dạng uống, tác động lên cùng một con đường tín hiệu trong tế bào, gọi là con đường MAPK. Con đường này hoạt động như một "dây chuyền truyền tin": tín hiệu đi từ RAS sang BRAF, rồi sang MEK, rồi sang ERK, cuối cùng ra lệnh cho tế bào phân chia.

BRAF là một gen nằm trên dây chuyền này. Khi gen BRAF bị đột biến, thường gặp nhất là dạng V600E (và V600K), protein BRAF bị "kẹt ở trạng thái bật", liên tục phát tín hiệu cho tế bào ung thư sinh sôi mà không cần tín hiệu từ bên ngoài. Đột biến BRAF gặp nhiều ở u hắc tố (melanoma), và gặp với tỷ lệ nhỏ hơn ở ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa, u thần kinh đệm độ thấp ở trẻ em và một số khối u khác.

• Thuốc ức chế BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) chặn trực tiếp protein BRAF bị đột biến.
• Thuốc ức chế MEK (trametinib, cobimetinib, binimetinib) chặn mắt xích ngay phía sau BRAF.

Trong thực hành, hai loại thuốc này thường được dùng theo cặp: dabrafenib với trametinib, encorafenib với binimetinib, vemurafenib với cobimetinib. Chặn cùng lúc hai mắt xích giúp tăng hiệu quả, làm chậm kháng thuốc, và giảm một số tác dụng phụ trên da vốn gặp khi dùng thuốc ức chế BRAF đơn độc. Ví dụ, thêm cobimetinib vào vemurafenib giúp kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị từ 7,2 tháng lên 12,3 tháng trong u hắc tố. [1]

Một lưu ý quan trọng: thuốc ức chế BRAF có thể kích thích tăng sinh tế bào ở khối u không có đột biến BRAF, vì vậy chỉ dùng khi xét nghiệm xác nhận có đột biến. [2][3]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Thuốc trong nhóm thường được phân theo vị trí tác động (BRAF hay MEK) và thời gian ra đời. Tovorafenib là một thuốc ức chế RAF thế hệ mới, dùng cho u thần kinh đệm độ thấp ở trẻ em.

Thuốc	Loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ cần lưu ý
Vemurafenib (Zelboraf)	Ức chế BRAF, ra đời sớm nhất	U hắc tố không mổ được hoặc di căn có đột biến BRAF V600E; bệnh Erdheim Chester có đột biến BRAF V600 [2]	So với hóa trị dacarbazine: thời gian sống trung vị 13,6 tháng so với 10,3 tháng [2]	Ung thư da mới (thường là ung thư biểu mô tế bào vảy ở da), nhạy cảm ánh nắng [2]
Dabrafenib (Tafinlar)	Ức chế BRAF	Dùng đơn độc hoặc cùng trametinib: u hắc tố (kể cả bổ trợ sau mổ khi đã lan tới hạch), ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn, ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa, u thần kinh đệm độ thấp ở trẻ từ 1 tuổi, khối u đặc có đột biến BRAF V600E [4]	Phạm vi chỉ định rộng nhất trong nhóm; chỉ định khối u đặc là phê duyệt nhanh [4]	Chưa có thông tin
Encorafenib (Braftovi)	Ức chế BRAF	Cùng binimetinib: u hắc tố và ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến BRAF V600E; cùng cetuximab (có hoặc không kèm hóa trị): ung thư đại trực tràng di căn có đột biến BRAF V600E [3]	Lựa chọn nhắm đích chính cho ung thư đại trực tràng có đột biến BRAF [3]	Ung thư da mới, bệnh cơ tim khi dùng cùng binimetinib, tổn thương gan [3]
Trametinib (Mekinist)	Ức chế MEK	Dùng đơn độc hoặc cùng dabrafenib cho các chỉ định tương tự dabrafenib [5]	Cặp phối hợp với dabrafenib	Chưa có thông tin
Cobimetinib (Cotellic)	Ức chế MEK	Cùng vemurafenib: u hắc tố có đột biến BRAF V600E hoặc V600K; dùng đơn độc cho u mô bào ở người lớn [1]	Thời gian sống không bệnh tiến triển trung vị 12,3 tháng so với 7,2 tháng khi thêm vào vemurafenib [1]	Chảy máu, bệnh cơ tim, ung thư da mới [1]
Binimetinib (Mektovi)	Ức chế MEK	Cùng encorafenib: u hắc tố có đột biến BRAF V600E hoặc V600K; ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn có đột biến BRAF V600E [6]	Cặp phối hợp với encorafenib	Bệnh cơ tim, huyết khối tĩnh mạch, độc tính trên mắt (bệnh võng mạc thanh dịch) [6]
Tovorafenib (Ojemda)	Ức chế RAF thế hệ mới	Trẻ từ 6 tháng tuổi có u thần kinh đệm độ thấp tái phát hoặc kháng trị, mang gen BRAF hợp nhất hoặc đột biến BRAF V600 [7]	Có tác dụng cả với dạng gen BRAF hợp nhất; phê duyệt nhanh [7]	Chảy máu, phản ứng da và nhạy cảm ánh nắng, tổn thương gan [7]

Thứ tự dùng thường gặp

Thứ tự dùng phụ thuộc nhiều vào loại ung thư:

• U hắc tố có đột biến BRAF V600: các lựa chọn bước đầu gồm cặp thuốc ức chế BRAF và MEK, hoặc thuốc miễn dịch ức chế điểm kiểm soát. Nhiều hướng dẫn hiện nay thường ưu tiên thuốc miễn dịch ở bước đầu cho người bệnh ổn định, và dùng cặp BRAF và MEK khi cần đáp ứng nhanh hoặc ở bước sau; bác sĩ sẽ cân nhắc từng trường hợp. Sau phẫu thuật u hắc tố đã lan tới hạch, dabrafenib cùng trametinib có thể được dùng làm điều trị bổ trợ. [4]
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến BRAF V600E: dabrafenib cùng trametinib, hoặc encorafenib cùng binimetinib. [4][6]
• Ung thư đại trực tràng có đột biến BRAF V600E: encorafenib cùng cetuximab, có thể kèm hóa trị có fluorouracil ở bước đầu, hoặc không kèm hóa trị sau điều trị trước đó. [3] Ở ung thư đại trực tràng, thuốc ức chế BRAF dùng đơn độc thường kém hiệu quả, nên cần phối hợp với thuốc kháng EGFR.
• Ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa, u thần kinh đệm độ thấp ở trẻ em, khối u đặc có đột biến BRAF V600E: dabrafenib cùng trametinib. [4][5] Với u thần kinh đệm độ thấp ở trẻ em tái phát, tovorafenib là một lựa chọn khác. [7]

Người bệnh không nên tự thay cặp thuốc này bằng cặp khác, vì mỗi cặp có cách dùng, tương tác và tác dụng phụ riêng.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Phần lớn người bệnh đáp ứng tốt ban đầu với cặp thuốc BRAF và MEK, nhưng theo thời gian khối u thường tìm cách kháng thuốc:

• Kích hoạt lại con đường MAPK: ví dụ xuất hiện đột biến ở gen NRAS hoặc MEK, hoặc tăng số bản sao gen BRAF, giúp tín hiệu "đi vòng" qua chỗ bị chặn.
• Kích hoạt con đường tín hiệu khác: như con đường PI3K và AKT, giúp tế bào sống sót dù con đường MAPK bị chặn.
• Thay đổi môi trường quanh khối u.

Khi bệnh tiến triển, các lựa chọn thường gồm: chuyển sang thuốc miễn dịch (nếu chưa dùng), hóa trị, xạ trị tại chỗ cho vị trí tiến triển, hoặc thử nghiệm lâm sàng. Việc dùng lại cặp thuốc BRAF và MEK sau một thời gian nghỉ đôi khi được cân nhắc. Sinh thiết lại có thể giúp hiểu rõ cơ chế kháng thuốc.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Thuốc ức chế BRAF và MEK là thuốc nhắm trúng đích thường có chi phí cao, và phải dùng cả hai thuốc cùng lúc nên tổng chi phí càng lớn. Không phải thuốc nào trong nhóm cũng đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam, và mức chi trả của bảo hiểm y tế khác nhau tùy thuốc, tùy chỉ định. Thông tin về thuốc cùng hoạt chất (nếu có) được cập nhật riêng trên trang của từng thuốc.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ, phòng công tác xã hội hoặc bộ phận bảo hiểm y tế của bệnh viện về tình trạng cấp phép, mức chi trả, chương trình hỗ trợ bệnh nhân của nhà sản xuất, và cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Khối u của tôi có đột biến BRAF dạng nào (V600E, V600K hay dạng khác), được xác định bằng xét nghiệm nào?
• Tôi nên dùng cặp thuốc BRAF và MEK hay thuốc miễn dịch trước, và vì sao?
• Cặp thuốc được đề nghị cho tôi có tác dụng phụ đặc trưng nào (sốt, da, mắt, tim, gan)?
• Tôi có cần khám da định kỳ để phát hiện ung thư da mới, siêu âm tim hay khám mắt không?
• Nếu bị sốt khi đang dùng thuốc, tôi nên xử lý thế nào?
• Nếu bệnh tiến triển, bước điều trị tiếp theo là gì?
• Thuốc đã có tại Việt Nam chưa, bảo hiểm y tế chi trả thế nào, có chương trình hỗ trợ không?

Nguồn tham khảo

1. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Cotellic (Cobimetinib) Tablet, Film Coated [Genentech, Inc.]
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Zelboraf (Vemurafenib) Tablet, Film Coated [Genentech, Inc.]
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Braftovi (Encorafenib) Capsule [Array Biopharma Inc.]
4. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Dabrafenib
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Trametinib
6. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Mektovi (Binimetinib) Tablet, Film Coated [Array Biopharma Inc.]
7. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Ojemda (Tovorafenib) Kit Ojemda (Tovorafenib) Tablet, Film Coated [Day One Biopharmaceuticals, Inc.]