Liệu pháp tế bào CAR-T

Tổng quan về nhóm thuốc và đích tác động

Liệu pháp tế bào CAR-T (tế bào T mang thụ thể kháng nguyên dạng khảm) là một dạng điều trị miễn dịch đặc biệt: "thuốc" được làm từ chính tế bào miễn dịch của người bệnh. Đây là liệu pháp tế bào T tự thân, biến đổi gen. [1][2][3][4]

Quy trình thường gồm các bước:

1. Thu thập tế bào T: máu của người bệnh được lọc qua máy để tách lấy tế bào lympho T (gọi là gạn tách bạch cầu).
2. Biến đổi gen trong phòng thí nghiệm: tế bào T được gắn thêm một thụ thể nhân tạo (CAR) giúp chúng nhận ra một protein trên bề mặt tế bào ung thư. Với tất cả các sản phẩm trong nhóm này, protein đích là CD19, có trên hầu hết tế bào lympho B, kể cả tế bào B ung thư. [1][2][3][4]
3. Nhân lên hàng triệu tế bào CAR-T.
4. Hóa trị làm giảm lympho: vài ngày trước khi truyền, người bệnh được dùng một đợt hóa trị ngắn để "dọn chỗ" cho tế bào CAR-T phát triển. [1]
5. Truyền tế bào CAR-T trở lại cơ thể, thường chỉ một lần. [1]

Trong thời gian chờ sản xuất tế bào, nhiều người bệnh cần điều trị bắc cầu để kiểm soát bệnh. [4] Sau khi truyền, tế bào CAR-T tìm và tiêu diệt tế bào mang CD19, và có thể tồn tại trong cơ thể một thời gian dài.

Vì tác dụng phụ có thể rất nặng, liệu pháp CAR-T chỉ được thực hiện tại các trung tâm được chứng nhận, có đội ngũ được đào tạo. Ví dụ, tisagenlecleucel chỉ được cung cấp qua một chương trình quản lý nguy cơ đặc biệt tại Hoa Kỳ. [5]

Các thế hệ thuốc trong nhóm

Các sản phẩm CAR-T nhắm CD19 khác nhau ở cấu trúc thụ thể nhân tạo và quy trình sản xuất, dẫn đến khác biệt về tốc độ tác dụng và mức độ tác dụng phụ.

Thuốc	Loại	Dùng cho ai	Điểm nổi bật	Tác dụng phụ cần lưu ý
Tisagenlecleucel (Kymriah)	CAR-T nhắm CD19	Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B ở trẻ em và người trẻ đến 25 tuổi, kháng trị hoặc tái phát từ lần thứ hai; u lympho tế bào B lớn lan tỏa và u lympho thể nang ở người lớn sau ít nhất hai liệu pháp toàn thân [5]	Liệu pháp CAR-T đầu tiên được phê duyệt; chỉ định u lympho thể nang là phê duyệt nhanh [5]	Chưa có thông tin
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)	CAR-T nhắm CD19	U lympho tế bào B lớn kháng trị hoặc tái phát trong 12 tháng sau điều trị bước đầu, hoặc sau từ hai liệu pháp; u lympho thể nang tái phát hoặc kháng trị sau từ hai liệu pháp [1]	Có thể dùng từ bước hai ở u lympho tế bào B lớn [1]	Hội chứng giải phóng cytokine gặp ở khoảng 9 trên 10 người bệnh, mức nặng ở khoảng 9% [1]
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus)	CAR-T nhắm CD19	U lympho tế bào áo nang tái phát hoặc kháng trị; bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B tái phát hoặc kháng trị ở người lớn [2]	Lựa chọn CAR-T cho u lympho tế bào áo nang [2]	Hội chứng giải phóng cytokine ở 93% người bệnh u lympho tế bào áo nang; giảm tế bào máu kéo dài; nhiễm trùng nặng [2]
Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)	CAR-T nhắm CD19	U lympho tế bào B lớn từ bước hai (kể cả người không ghép được do tuổi hoặc bệnh kèm); bệnh bạch cầu mạn dòng lympho sau thuốc ức chế BTK và BCL-2; u lympho thể nang; u lympho tế bào áo nang [3]	Phạm vi chỉ định rộng; hội chứng giải phóng cytokine gặp ít hơn (khoảng 56%, nặng ở 3,4%) [3]	Hội chứng giải phóng cytokine, ung thư tế bào T thứ phát [3]
Obecabtagene autoleucel (Aucatzyl)	CAR-T nhắm CD19	Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B tái phát hoặc kháng trị ở người lớn [4]	Hội chứng giải phóng cytokine gặp ở 75%, mức nặng chỉ khoảng 3% [4]	Giảm tế bào máu kéo dài, nhiễm trùng, giảm kháng thể [4]

Thứ tự dùng thường gặp

CAR-T thường không phải là điều trị đầu tiên. Vị trí trong kế hoạch điều trị tùy loại bệnh:

• U lympho tế bào B lớn: sau hóa miễn dịch bước đầu (thường có rituximab), nếu bệnh kháng trị hoặc tái phát sớm trong vòng 12 tháng, CAR-T (axicabtagene ciloleucel hoặc lisocabtagene maraleucel) có thể được dùng ngay ở bước hai, thay cho hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc. [1][3] Nếu tái phát muộn hơn, hoặc sau từ hai liệu pháp, CAR-T vẫn là lựa chọn. [5][1][3]
• Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tế bào B: dùng khi bệnh tái phát hoặc kháng trị. Tisagenlecleucel dành cho trẻ em và người trẻ; brexucabtagene autoleucel và obecabtagene autoleucel dành cho người lớn. [5][2][4]
• U lympho tế bào áo nang, u lympho thể nang, bệnh bạch cầu mạn dòng lympho: dùng khi bệnh tái phát sau nhiều liệu pháp khác. [1][2][3]

Việc chọn CAR-T còn phụ thuộc thể trạng, chức năng tim, phổi, thận, tình trạng nhiễm trùng, khả năng chờ sản xuất tế bào và khả năng tiếp cận trung tâm điều trị.

Khi thuốc không còn hiệu quả (kháng thuốc)

Một phần người bệnh không đáp ứng hoặc tái phát sau CAR-T. Các nguyên nhân thường gặp:

• Mất đích CD19: tế bào ung thư không còn protein CD19 trên bề mặt, nên tế bào CAR-T không nhận ra chúng.
• Tế bào CAR-T không tồn tại đủ lâu hoặc bị "kiệt sức".
• Môi trường quanh khối u ức chế miễn dịch.

Khi tái phát sau CAR-T, các lựa chọn có thể gồm: kháng thể hai đặc hiệu, thuốc liên hợp kháng thể nhắm đích khác (như CD22 hoặc CD79b), thuốc nhắm trúng đích, ghép tế bào gốc đồng loại, xạ trị, hoặc thử nghiệm lâm sàng về CAR-T nhắm đích khác. Bác sĩ thường sinh thiết lại để kiểm tra khối u còn CD19 hay không.

Tác dụng phụ nghiêm trọng cần biết (áp dụng cho cả nhóm):

• Hội chứng giải phóng cytokine: sốt cao, tụt huyết áp, khó thở, có thể đe dọa tính mạng; thường xuất hiện trong vài ngày đến vài tuần đầu. [1][2][3][4]
• Độc tính thần kinh: lú lẫn, khó nói, run, co giật; vì vậy người bệnh thường được khuyên không lái xe một thời gian sau truyền.
• Giảm tế bào máu kéo dài nhiều tuần, nhiễm trùng nặng, giảm kháng thể. [2][4]
• Hội chứng thực bào máu, phản ứng quá mẫn khi truyền. [2][4]
• Ung thư tế bào T thứ phát: đã có báo cáo sau liệu pháp CAR-T. [1][2][3][4]

Người bệnh thường phải ở gần trung tâm điều trị trong vài tuần sau truyền để được theo dõi sát.

Chi phí và tiếp cận tại Việt Nam

Liệu pháp CAR-T là một trong những phương pháp điều trị ung thư đắt nhất hiện nay, đòi hỏi quy trình sản xuất riêng cho từng người và trung tâm điều trị được chứng nhận. Khả năng tiếp cận tại Việt Nam hiện còn hạn chế; mức chi trả của bảo hiểm y tế và tình trạng cấp phép khác nhau tùy sản phẩm và thời điểm.

Người bệnh nên hỏi bác sĩ huyết học về các trung tâm có thể thực hiện, chi phí dự kiến (bao gồm sản xuất tế bào, nằm viện, xử trí biến chứng), các chương trình hỗ trợ, và cơ hội tham gia thử nghiệm lâm sàng về CAR-T.

Câu hỏi nên hỏi bác sĩ

• Tôi có đủ điều kiện điều trị bằng CAR-T không, và ở bước nào trong kế hoạch điều trị?
• So với ghép tế bào gốc hoặc kháng thể hai đặc hiệu, lợi ích và nguy cơ của CAR-T với tôi ra sao?
• Quy trình mất bao lâu từ lúc lấy tế bào đến lúc truyền, và tôi cần điều trị gì trong thời gian chờ?
• Tôi phải ở gần trung tâm điều trị bao lâu sau truyền, và cần người chăm sóc thế nào?
• Những dấu hiệu nào của hội chứng giải phóng cytokine hoặc độc tính thần kinh tôi cần báo ngay?
• Sau CAR-T, tôi có cần truyền kháng thể hay tiêm lại vắc xin không?
• Có trung tâm nào tại Việt Nam thực hiện được không, chi phí và hỗ trợ ra sao?

Nguồn tham khảo

1. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) Suspension [Kite Pharma, Inc.]
2. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel) Suspension [Kite Pharma, Inc.]
3. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Breyanzi (Lisocabtagene Maraleucel) Kit [Juno Therapeutics, Inc.]
4. Nhãn thuốc được FDA phê duyệt (DailyMed): Aucatzyl (Obecabtagene Autoleucel) Kit [Autolus Inc.]
5. Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI): Tisagenlecleucel (CAR-T)